Schwächen der Azathioprin-Studien zur SRMS
Effekt auf das Kernspinbild
Die vorliegenden Studien lassen kaum Aussagen über im Kernspin nachweisbare Effekte der Azathioprin-Therapie zu. In einer einzigen rückblickenden Studie[72] wurde die Entwicklung der Entzündungsherde im Kernspin untersucht. Hierbei wurde eine Gruppe von 19 Patienten mit Azathioprin-Therapie mit einer Kontrollgruppe von 17 Patienten mit Kortison-Therapie verglichen. Es zeigte sich eine deutliche Abnahme der Entzündungsherde unter Azathioprin-Gabe während des durchschnittlich zweieinhalbjährigen Behandlungszeitraums.
Dauer der Studien
Die meisten Studien wurden über zwei bis drei Jahre durchgeführt. Dies ist für eine Krankheit, die über mehr als 30 Jahre verläuft, eine kurze Zeit. Ob der Effekt auf die Beeinträchtigung unter einer Langzeittherapie größer oder geringer wird, ist unklar.
Studiendesign/ Qualität
Azathioprinstudien sind älter als die Interferonstudien und methodisch weniger ausgereift. Das Hauptproblem ist die Mischung verschiedener Krankheitsverläufe und Therapieansätze in den Studien. So findet sich nur eine Untersuchung, die ausschließlich Patienten mit schubförmiger MS und mit Azathioprin als alleiniger Therapie untersucht und sich somit zum Vergleich mit den Interferonstudien eignet.
Wirkt Azathioprin genau so gut wie Interferon?
Direkte Vergleichsuntersuchungen gibt es bislang kaum. Betrachtet man die Anzahl der Patienten ohne Schübe im Studienzeitraum, so scheint Azathioprin ebenso wirksam wie Interferon zu sein. Direkte Vergleiche gibt es bislang nur in Form einer offenen Pilotstudie mit 30 Patienten[73] sowie in einer kleinen randomisierten Studie mit 94 Patienten über ein Jahr.[74] Bei den Azathioprin-Behandelten zeigte sich über ein Jahr gegenüber der den nicht behandelten Patienten eine Verringerung der Schubrate sowohl bei Behandlung mit Azathioprin als auch mit Interferon-beta-1b. Eine Metaanalyse[75] hat eine ähnliche Wirkung auf die Anzahl schubfreier Patienten zeigen können.
Therapie der sekundär progredienten MS
Bisher fehlen überzeugende Therapieansätze für die chronisch-progredienten Verlaufsformen.
Die Interferon-Therapie hat bei Patienten mit SPMS einen eher geringen Nutzen. Hinsichtlich der Beeinträchtigungszunahme profitieren 8 von 100 Patienten. Größer ist der Nutzen bei Patienten, die zusätzlich aufgelagerte Schübe haben. Von einer Therapie mit Mitoxantron profitieren 14 von 100 Behandelten.
Folgende Medikamente sind bei einem sekundär progredienten Verlauf relevant:
Mitoxantron
Azathiorpin
Cyclophosphamid
Methotrexat
Kortison
Immunglobuline
Cladribrin
Cyclosporin
Darüber hinaus gibt es die Optionen der
Kombinationstherapie oder
keine Immuntherapie
Dieses Kapitel befindet sich noch im Aufbau.
Interferone bei SPMS
Studien
Nachdem sich eine Wirksamkeit der Interferone bei schubförmiger MS gezeigt hatte, wurden vier Studien zur sekundär chronischen MS durchgeführt. Dieses waren zwei Studien mit Betaferon®:
eine Studie mit Rebif®:
- Secondary-Progressive-Efficacy-Clinical-Trial of Recombinant Interferonß- 1A in MS (SPECTRIMS)[4] und
eine Studie mit Avonex®:
- International MS Secondary Progressive Avonex® Controlled Trial (IMPACT).[5]
Insgesamt wurden 2.185 Patienten über zwei bis drei Jahre behandelt. Nur die EUSPMS-Studie konnte einen sicheren Effekt auf die Beeinträchtigung, gemessen mit dem EDSS, zeigen. Diese Studie wurde bei einer geplanten Zwischenanalyse nach zwei Jahren abgebrochen, um auch den Patienten der Kontrollgruppe eine Beta-Interferon-Therapie zu ermöglichen.
Wirkungen
Die Therapie mit Betaferon® hat für Patienten mit SPMS und aufgelagerten Schüben einen mäßigen bis geringen Nutzen. Für Rebif® und Avonex® konnte dies nicht statistisch signifikant gezeigt werden. Die gemeinsame Analyse der Studiendaten aller beteiligten Patienten zeigt einen Nutzen für 8 von 100 Behandelten.
Aus den veröffentlichten Studien lassen sich folgende Ergebnisse berechnen. Zur Veranschaulichung sind die Ergebnisse auf 100 Patienten bezogen abgebildet. Dabei wird der Verlauf der Patientengruppe mit Therapie (Therapiegruppe) neben dem Verlauf der Patientengruppe mit einem Scheinmedikament (Placebogruppe) gezeigt. In einer dritten Grafik werden dann die Ergebnisse beider Gruppen zusammengeführt, um den effektiven Gewinn durch die Therapie zu zeigen. Dieser ergibt sich aus dem Unterschied zwischen der Anzahl „stabiler“ Patienten in der Beta-Interferongruppe und der Anzahl „stabiler“ Patienten in der Placebogruppe. In diesem Falle sind es also 56 - 54 = 2 von 100 Patienten, die von der Therapie profitieren.
Wirkung auf die Zunahme der Beeinträchtigung in zwei Jahren Therapie
Eine Zunahme der Beeinträchtigung wurde bei allen drei Studien über den EDSS-Wert definiert, welcher zur Bestätigung drei Monate später gleichwertig oder höher sein musste.
2 von 100 Patienten profitieren von der Therapie, 98 von 100 Patienten profitieren nicht von der Therapie.
Weitere Wirkungen
Auch bei einer strengeren Definition der Beeinträchtigungszunahme zeigte sich in der europäischen Betaferon®-Studie ein Unterschied gegenüber der Placebogruppe.[6] Für die anderen Studien gibt es diese Daten nicht. Wirkung auf die Zunahme der Beeinträchtigung über die Gesamtlaufzeit der Studie. Bei Abschluss der europäischen Betaferon®-Studie war eine Zunahme im EDSS-Wert zum Anfangswert um 0,7 in der Placebogruppe und um 0,4 in der Beta-Interferongruppe zu verzeichnen. In der Avonex®-Studie lag diese Zunahme in beiden Gruppen bei 0,3. Aus der Rebif®-Studie sind dazu keine Daten veröffentlicht.
Wirkung auf die Schubrate
Hierzu liefern die Studien unterschiedliche Zahlen. Dies könnte daran liegen, dass sich die Teilnehmer der verschiedenen Studien in ihrer Schubhäufigkeit vor Beginn der Studie stark unterschieden:
- In der europäischen Betaferon®-Studie lag die jährliche Schubrate in der Placebogruppe durchschnittlich bei 0,64 und in der Beta-Interferongruppe bei 0,44 (Betaferon®).
- In der Rebif®-Studie war die jährliche Schubrate in der Placebogruppe durchschnittlich 0,7 und in der Beta-Interferongruppe 0,5.
- In der Avonex®-Studie erreichte die jährliche Schubrate in der Placebogruppe durchschnittlich 0,3 und in der Beta-Interferongruppe 0,2.
Wirkung auf den Erhalt der Gehfähigkeit
Im Verlauf der europäischen Betaferon®-Studie kam es bei 77 von 358 mit Beta-Interferon behandelten Patienten (22%) zum Verlust der Gehfähigkeit. In der Kontrollgruppe war dieses bei 102 Patienten (29%) der Fall. Bei 7 von 100 Patienten konnte demnach die Gehfähigkeit durch die Beta-Interferontherapie erhalten werden. Für die anderen Studien gibt es solche Daten nicht.
Ergebnisse des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)
Nur die Avonex®-Studie hatte den MSFC als Endpunkt definiert. Hier fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die mit Avonex® behandelten Patienten. Ob das Ergebnis für die Patienten selbst von Bedeutung und spürbar ist, ist unklar.
Wirkung auf das Kernspinbild
Alle drei Studien zeigten deutlich positive Effekte der Therapie auf drei Größen im Kernspinbild:
- neue und vergrößerte Herde,
- Kontrastmittelspeicherungen und
- Gesamtzahl an Herden.
Diese einheitlichen Ergebnisse werden generell als Beleg für zumindest eine mäßige bis geringe Wirkung der Beta-Interferone auch bei der SPMS angesehen.
Mögliche Wirkungen bei speziellen Patientengruppen
In der europäischen Betaferon®-Studie profitieren insbesondere Patienten mit einer hohen Schubrate oder mit Zunahme der Beeinträchtigung im Jahr vor Beginn der Studie. In der amerikanischen Betaferon®-Studie waren deutlich weniger Patienten mit zusätzlichen Schüben. Möglicherweise war dies der Grund für den fehlenden Wirksamkeitsnachweis in Amerika. Ähnliche Effekte für Patienten mit Schüben wurden auch in der Rebif®-Studie berichtet, waren aber weniger deutlich. In der Rebif®-Studie zeigte sich hingegen, dass mehr Frauen als Männer von der Therapie profitieren. In der Avonex®-Studie ließ sich keine Untergruppe isolieren, die einen Nutzen der Therapie hinsichtlich der Beeinträchtigungszunahme hatte.
Wie viele Patienten müssen behandelt werden, damit ein Behandelter einen Nutzen hat?
Es müssen 12 Patienten mit einem Beta-Interferon behandelt werden, um bei einem Patienten eine Zunahme der Beeinträchtigung während einer Therapie über zwei Jahre zu verhindern.
Nebenwirkungen
Unter Beta-Interferontherapie haben 24 von 100 Patienten zumindest eine Einstichreaktion, die auf das Beta-Interferon zurückzuführen ist. 21 von 100 Patienten haben therapiebedingt grippeähnliche Nebenwirkungen. Im Folgenden wird nur von den Nebenwirkungen aus den Studien zur SPMS berichtet. Es sollten aber auch die Berichte über die Nebenwirkungen bei der schubförmigen MS beachtet werden (siehe Nebenwirkungen der Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS). Leider gibt es bislang keine Studien, die die Entwicklung der Nebenwirkungen über längere Zeit darstellen. Meist wird nur das mindestens einmalige Auftreten bestimmter Nebenwirkungen angegeben. Wichtig wäre jedoch, den Wirkungen nach zwei Jahren Therapie diejenigen Nebenwirkungen gegenüberzustellen, die zu Beginn bestanden und auch nach zwei Jahren noch bestehen.
Reaktion an der Einstichstelle
Zur Veranschaulichung sind die Ergebnisse im Folgenden auf 100 Patienten bezogen dargestellt.
Beta-Interferontherapie bei sekundär-chronischer MS:
35 von 100 Patienten haben mindestens eine Einstichreaktion in zwei Jahren. Davon sind 24 direkt auf das Beta-Interferon zurückzuführen.
Weiterhin wurde in der europäischen Betaferon®-Studie und der Rebif®-Studie bei 7 von 100 Patienten von Hautnekrosen berichtet; in der Avonex®-Studie wurde keine Nekrose gemeldet.
Grippeähnliche Beschwerden
In der Behandlungsgruppe hatten 53 von 100 Patienten grippeähnliche Beschwerden. In der Kontrollgruppe waren es 32 von 100. Demnach hatten 53 - 32 = 21 von 100 Teilnehmern grippeähnliche Beschwerden, die durch die Beta-Interferon-Gabe bedingt waren.
Verstärkung der Spastik
In der europäischen Betaferon®-Studie zeigte sich bei 10% der mit Beta-Interferon behandelten Patienten eine therapiebedingte Zunahme der Spastik im Vergleich zur Kontrollgruppe. Für die Therapie mit Avonex® und Rebif® liegen entsprechende Daten nicht vor.
Verminderung der weißen Blutzellen (Leukozyten)
Nur in der Rebif®-Studie werden Veränderungen der weißen Blutzellen berichtet. 5 von 100 der mit Rebif® Behandelten und 2 von 100 Patienten der Kontrollgruppe hatten eine vorübergehende Verminderung der weißen Blutzellen (Leukopenie). In den anderen Veröffentlichungen fehlen Aussagen zu diesen Laborwerten.
Erhöhung der Leberwerte
Von Leberwertveränderungen wird nur in der Rebif®-Studie detailliert berichtet. Hier wurden bei 3 von 100 Patienten mit Placebo und bei 10 von 100 mit Rebif® Behandelten Leberwerterhöhungen berichtet.
Seltenere Nebenwirkungen
Seltene und schwere Nebenwirkungen traten in den Studien nicht auf.
Schwächen der Studien
Neben den bereits beschriebenen Schwächen von MS-Studien, die sich vor allem auf methodische Fragen beziehen, weisen die Studien zur Beta-Interferontherapie der SPMS zusätzliche Schwächen in der Wirksamkeit auf:
- Bezogen auf die Zunahme der Beeinträchtigung im EDSS konnte nur eine von vier Studien ein positives Ergebnis zeigen. Auch dieses Ergebnis war weniger überzeugend als bei den Studien zur SRMS.
- In der einzig erfolgreichen Studie zeigte sich darüber hinaus, dass Patienten mit SPMS durch die Zunahme der Spastik möglicherweise mehr unter Nebenwirkungen zu leiden haben als SRMS-Patienten.
- Der Effekt bei SPMS scheint davon abhängig zu sein, ob bei den Patienten noch zusätzlich aufgelagerte Schübe auftreten (Siehe auch Verlaufsformen der MS). Insofern sollten gemäß den Empfehlungen der MSTKG auch nur die Patienten, die noch Schübe haben, mit Beta-Interferonen behandelt werden.[7]
Häufig gestellte Fragen
Im Folgenden werden allgemeine Fragen zur Beta-Interferontherapie diskutiert. Die Antworten beruhen zum Großteil auf Studienergebnissen zur schubförmigen MS, sind aber wahrscheinlich auch auf die SPMS übertragbar.
Welches Interferon hilft am besten bei der SPMS?
Die unterschiedlichen Ergebnisse der Studien zur SPMS sind vermutlich auf deren uneinheitliche Auswahlkriterien der Teilnehmer zurückzuführen. Einzig Betaferon® ist zur Therapie bei SPMS zugelassen, aber nur wenn noch Schübe auftreten. Demzufolge stehen für eine vergleichende Betrachtung der Wirkung der einzelnen Beta-Interferone nicht ausreichend Daten zur Verfügung. Lediglich die europäische Betaferon®-Studie hat eine positive Wirkung bei SPMS zeigen können. Die Daten der Rebif®-Studie und der amerikanischen Betaferon®-Studie zeigen keine Wirksamkeit des Medikaments. Auch eine vierte Studie mit 371 Patienten und Behandlung mit Rebif 22μg einmal wöchentlich hat über drei Jahre keinen Nutzen gezeigt, wobei diese Dosierung vermutlich, auch zu gering war.[8] Die Avonex®-Studie zeigt, bezogen auf den EDSS als Zielgröße, ebenfalls keinen Effekt auf die Zunahme der Beeinträchtigung. Dies bedeutet selbstverständlich nicht, dass allein Betaferon® wirksam ist. Vielmehr scheint allgemein der Effekt der Beta-Interferone bei sekundär chronischem Verlauf geringer zu sein. Die Unterschiede in den Ergebnissen der amerikanischen und der europäischen Studie beruhen möglicherweise auf den Unterschieden zwischen den untersuchten Patientengruppen. So hatten viele der Patienten der europäischen Betaferon®-Studie bei Studienbeginn noch zusätzlich „aufgelagerte Schübe“ (Siehe auch Verlaufsformen der MS), in der amerikanischen Studie hingegen nicht. Diese Schübe, die zusätzlich zu einer schleichenden Zunahme der Beeinträchtigung auftreten, werden generell als Ausdruck entzündlicher Krankheitsaktivität bewertet. Damit hängt die Wirksamkeit von Beta-Interferon bei SPMS möglicherweise von dieser noch vorhandenen entzündlichen Aktivität ab. In der Rebif®- Studie war allerdings auch bei Betrachtung von Patienten mit aufgelagerten Schüben keine Wirkung nachzuweisen. Da mittlerweile Vergleichsdaten zu den Beta-Interferon-Therapien der schubförmigen MS vorliegen, scheint allenfalls die höher dosierte Beta-Interferon-Gabe (Rebif® oder Betaferon®) bei Patienten mit SPMS angezeigt.
Wie viele Patienten müssen behandelt werden, damit ein Behandelter einen Nutzen hat?
Es müssen 12 Patienten mit einem Beta-Interferon behandelt werden, um bei einem Patienten eine Zunahme der Beeinträchtigung während einer Therapie über zwei Jahre zu verhindern.
Was passiert, wenn man kein Beta-Interferon nimmt?
Wenn keine Behandlung mit einem Beta-Interferon erfolgt, sollte eine Therapiealternative erwogen werden. Der natürliche Verlauf der Erkrankung, das heißt der Verlauf ohne Therapie, ist individuell sehr unterschiedlich und lässt sich insofern schwer vorhersagen.
Was passiert, wenn man die Beta-Interferone absetzt?
Derzeit liegen keine systematischen Untersuchungen zu dieser Frage vor.
Welche Langzeitnebenwirkungen sind bei Beta-Interferonen zu erwarten?
Systematische Untersuchungen über Langzeitnebenwirkungen der Beta-Interferone liegen bislang nicht vor. Die längsten Behandlungszeiten liegen mittlerweile bei acht bis 10 Jahren. Bislang wurde in der medizinischen Literatur über keine schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen berichtet.
Wie lange kann man und wie lange muss man Beta-Interferone nehmen?
Da Beta-Interferone weder die Erkrankung heilen noch zum Stillstand bringen, stellen sie eine Dauertherapie dar. Bei offensichtlicher Zunahme der Beeinträchtigung sowie bei deutlichen Nebenwirkungen muss ein Absetzen des Beta-Interferons oder ein Medikationswechsel überlegt werden.
Beeinflusst die Beta-Interferon-Therapie die Lebensqualität?
In der Avonex®-Studie wurden Daten zur Lebensqualität anhand der MS-Quality-of- Life Skala erhoben. Hier zeigten sich positive Effekte der Avonex®-Therapie bei 8 von 11 Parametern des verwendeten Fragebogens.
Machen Beta-Interferone depressiv?
Bei den Studien zur SPMS war keine erhöhte Rate von Depressionen bei mit Beta-Interferon behandelten Patienten zu verzeichnen (Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).
Welche Bedeutung haben die so genannten neutralisierenden Antikörper?
Beta-Interferone rufen im Körper eine Abwehrantwort in Form von Antikörpern hervor, da sie nicht identisch mit den körpereigenen Wirkstoffen sind. Diese fanden sich bei 28% der mit Betaferon® behandelten Patienten, bei 15% der mit Rebif® behandelten Patienten und bei 3% der mit Avonex® behandelten Patienten. Nur in der europäischen Betaferon®-Studie wird von einer Beeinflussung der Therapie durch die neutralisierenden Antikörper berichtet: Der Therapieeffekt in Bezug auf die Schubrate war vermindert (Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).
Wann dürfen Beta-Interferone nicht verabreicht werden?
Beta-Interferone sollen nach Angaben der Hersteller nicht eingenommen werden bei nachgewiesener allergischer Reaktion gegen einen Bestandteil der Medikamente, bei schwerer Depression und in der Schwangerschaft oder Stillzeit. Vorsicht ist angezeigt bei bestehender Epilepsie, da es durch die grippeähnlichen Symptome möglicherweise zu Fieber kommt, das dann einen Krampfanfall auslösen kann. Ferner stellen die Grippebeschwerden eine Herz-Kreislaufbelastung dar, die bei herzkranken Patienten höchste Aufmerksamkeit erfordert. Bei Kindern und Jugendlichen sind Beta-Interferone nicht zugelassen, da hierzu keine systematischen Untersuchungen vorliegen. (Eine Korrektur der Daten ist erforderlich.)
Wie können die Nebenwirkungen behandelt werden?
(Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).
Welche Wechselwirkungen gibt es mit anderen Medikamenten?
(Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).
Wie erfolgt die Durchführung der Beta-Interferon-Therapie?
(Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).
Mitoxantron
Studien
Insgesamt wurden vier randomisierte Studien mit 270 Patienten mit Mitoxantron bei MS durchgeführt.[9][10][11][12]
Die Studien sind schwer vergleichbar und unterscheiden sich in der Verabreichungsweise des Mitoxantrons, in den Eigenschaften der Studienteilnehmer sowie zusätzlichen Kortisontherapien. Nur in einer Studie (MIMS = Mitoxantron in MS[11], ) wurden Patienten mit deutlicher Zunahme der Beeinträchtigung (mit oder ohne aufgelagerten Schübe) behandelt. Die amerikanische Therapiekommission der Selbsthilfeverbände kommt zu dem Ergebnis, dass dringend weitere Studien notwendig sind, um eine uneingeschränkte Empfehlung zur Therapie der sekundär-chronischen MS mit Mitoxantron geben zu können. Die MIMS-Studie ist mit insgesamt 188 behandelten Patienten die größte Studie zur Mitoxantrontherapie und diente als Basis für die Zulassung des Medikaments in Deutschland. Außerdem ist sie die einzige, bei der die Anzahl von Patienten mit progredientem Verlauf berichtet wird. Daher bildet sie die Basis der folgenden Bewertung. Die Studiendauer betrug zwei Jahre. Dargestellt werden die Effekte für die Therapiegruppe mit der höheren Dosierung (12 mg/m2 Körperoberfläche) des Mitoxantrons.
Wirkungen
Mitoxantron scheint insbesondere bei Patienten wirksam zu sein, die noch eine Schubaktivität haben. Nur die Millefiorni-Studie[6] behandelte ausschließlich Patienten mit SRMS. Hier zeigte sich bei 51 Patienten, die ein Jahr lang mit monatlichen Gaben von 8mg/m2 Körperoberfläche Mitoxantron behandelt wurden, nach zwei Jahren Beobachtungszeit ein deutlicher Effekt hinsichtlich der Senkung der Schubrate. Unter Mitoxantron waren 19 von 27 Patienten schubfrei gegenüber 6 von 24 unter Placebo. 2 von 27 Mitoxantron-Patienten hatten eine Beeinträchtigungszunahme gegenüber 9 von 24 unter Placebo. Die Kernspinparameter waren nicht eindeutig beeinflusst. Problematisch bei nur einjähriger Therapiedauer ist die Gabe hoher Dosen innerhalb eines kurzen Zeitraums. Es ist anzunehmen, dass die Krankheitsaktivität im weiteren Verlauf wieder zunimmt. Ob dann eine erneute Gabe zu verantworten ist, bleibt unsicher (siehe nächsten Abschnitt).
Nebenwirkungen
Bei 47 von 100 Patienten tritt eine therapiebedingte Übelkeit auf, bei 28 von 100 kommt es zu einem teilweisen Haarausfall. Bei 26 von 100 Patientinnen kommt es therapiebedingt zu Zyklusstörungen. Das Krebsrisiko liegt bei Mitoxantron vermutlich zwischen einer Krebserkrankung auf 100 Therapien bis zu einer auf 1.000 Therapien. In der Behandlungsgruppe kam es bei jeweils 4 von 100 Patienten pro Dosierungsgruppe zu im Ultraschall erkannten Funktionsstörungen des Herzens. Da die Nebenwirkungen der vier kontrollierten Studien vergleichbar waren, werden hier die Daten der Metaanalyse[13] zugrunde gelegt. Diese sind in Abbildung "Häufige Nebenwirkungen unter Mitoxantron" aufgelistet. Bei sechs (8%) der Frauen unter Mitoxantron blieb die Regelblutung anhaltend aus. Leider liegen bislang keine Studien vor, die die Entwicklung der Nebenwirkungen über einen längeren Zeitraum darstellen. Somit kann die Wirksamkeit nach zwei Jahren nicht den Nebenwirkungen in zwei Jahren gegenübergestellt werden.
Alle Angaben zu Nebenwirkungen sind dementsprechend verlaufsunabhängig. Der Ausprägungsgrad der Nebenwirkungen ist unterschiedlich. Die relativ häufige Übelkeit kann bis zu zwei Wochen andauern. Der Haarausfall war bislang nie vollständig. Gelegentlich treten Verhärtungen der Blutgefäße auf, in die das Medikament gegeben wird. Sollte das Medikament versehentlich nicht ins Gefäß, sondern ins Gewebe gelangen, kann es zum Absterben von Gewebe kommen.
Nebenwirkungen in Einzelfällen
In Einzelfällen kann es zur Blauverfärbung im Bereich der Augen und Fingernägel kommen.
Verminderung der weißen Blutzellen (Leukozyten)
Bei 13% der mit 12 mg Mitox behandelten Patienten kam es zu einer Verminderung der weißen Blutzellen, in der Kontrollgruppe gab es keine derartige Blutbild-Veränderung. Die Veränderungen der Leukozytenwerte bedürfen aber in der Regel keiner besonderen Therapiemaßnahme.
Erhöhung des Leberwerts Gamma-GT
Bei 17% der mit 12mg behandelten Patienten kam es zu einer Erhöhung von Leberwerten gegenüber 8% in der Kontrollgruppe. Auch diese Veränderungen erfordern keine besondere Therapiemaßnahme.
Herzschädigung
In insgesamt drei Studienjahren kam es unter Mitoxantron zu keiner statistisch nachweisbaren Auffälligkeit der Herzfunktion. Gemessen wird hierbei die Flüssigkeitsmenge, die mit einem Herzschlag aus der linken Herzkammer gepumpt wird. Bei 3 von 5 Patienten mit Herzfunktionsstörungen im Ultraschall wurde das Medikament abgesetzt. Kein Patient entwickelte Herzbeschwerden. Eine Verminderung der Auswurfmenge um mehr als 50% wurde dabei als Bezugsgrösse gewählt. Fühlbare Beschwerden traten jedoch nicht auf.
Langzeitnebenwirkungen Herzschädigung
Unter Mitoxantron kann eine so genannte Kardiomyopathie entstehen, das heißt eine zunehmende Schwäche des Herzmuskels. Aus Studiendaten der Krebstherapie weiß man, dass ab einer Gesamtdosis von ca. 140 mg/m2 (= 12mg – alle drei Monate – über einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren) das Risiko deutlich steigt. Treten erst einmal Beschwerden auf, so sind sie vermutlich auch nicht wieder rückläufig. In einer Metaanalyse der Mitoxantronstudien[14] wurden Daten von 1.378 Patienten über zwei Jahre Therapie ausgewertet. Von diesen Patienten starben zwei an einer Herzschwäche. Von 779 Patienten, die mit Ultraschall untersucht wurden, entwickelten 17 Patienten eine Minderung der Herzfunktion von mehr als 50%. Wenn die Gesamtdosis über 100 mg/m2 lag, trat diese Verminderung eher auf. Eine bislang nur als Vortrag vorgestellte Studie mit 802 Patienten zeigte, dass von 12 Patienten, die eine Verminderung der Herzleistung im Ultraschall zeigten, die Werte bei dreien auch nach Absetzen des Medikaments auffällig blieben.
Einzelfallberichte deuten darauf hin, dass auch einzelne Patienten bei Dosierungen unter 100 mg/m2 Verminderungen der Herzleistung erfahren. Andererseits behandeln einzelne MS-Zentren auch mit deutlich höheren Dosierungen. Vermutlich spielt die individuelle Empfindlichkeit eine entscheidende Rolle. Insgesamt gibt es sehr wenige Langzeitdaten, die die Herzschädigung von Mitoxantron angemessen beurteilen lassen. Als Konsequenz daraus ist eine Therapie nur über ca. drei Jahre relativ „herzsicher“ durchführbar.
Krebsrisiko
Obwohl Mitoxantron zur Krebstherapie eingesetzt wird, erhöht Mitoxantron selbst das Risiko, eine Krebserkrankung – vor allem Blutkrebs – zu erleiden. Das Risiko durch eine Mitoxantrontherapie eine weitere Krebserkrankung zu erleiden, ist gegenüber anderen Krebstherapien vierfach erhöht, wie man aus Studien mit Krebspatienten festgestellt hat.[15] In einer Metaanalyse aller Mitoxantronstudien zur MS mit insgesamt 1378 Patienten[16] wurde ein Patient mit einer vermutlich therapiebedingten Blutkrebserkrankung beschrieben. Aus einer Erkrankung lässt sich keine Häufigkeit berechnen. Mittlerweile gibt es weltweit mehrere Einzelfallberichte, zum Teil auch nach kürzeren Therapiezeiten. Ohne längere Beobachtungszeiten und größere Patientengruppen ist das Ausmaß des Risikos jedoch nicht generell zu beurteilen. Bei Vorbehandlung oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie kann das Krebsrisiko unter Mitoxantron noch deutlicher erhöht sein.
Verhinderung und Behandlung von Nebenwirkungen
Zur Verhinderung der Übelkeit kann vor und nach Gabe von Mitoxantron ein Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen gegeben werden (z.B. Metoclopramid). Diese Zusatzbehandlung kann evtl. über einige Tage fortgesetzt werden.
Schwächen der Studien
Untersuchte Patientengruppe In der MIMS-Studie wurden Patienten in weniger fortgeschrittenen Stadien als in den Beta-Interferonstudien zur SPMS untersucht. 50% der Patienten hatten noch Schübe. Der Beeinträchtigungsgrad war mit einem EDSS von 4,5 geringer als in den Beta-Interferon-SPMS-Studien (5,5). Die Krankheitsdauer lag mit 10 Jahren im Vergleich zu 13-14 Jahren niedriger.
Beeinträchtigung im EDSS
Der Unterschied im mittleren EDSS nach zwei Jahren Therapie in der 12 mg/m2-Gruppe lag bei 0,36 gegenüber Placebo und war statistisch signifikant. Allerdings bestand schon zu Beginn ein Unterschied von 0,24 Punkten im EDSS zwischen beiden Behandlungsgruppen. Nach 3 Jahren Beobachtungszeit war bei 138 Patienten im EDSS statistisch kein Effekt mehr nachweisbar. Dennoch hatten in der 12 mg- Gruppe nur 6 von 42 Patienten der Behandlungsgruppe gegenüber 16 von 40 Patienten der Kontrollgruppe eine Zunahme der Beeinträchtigung im EDSS.
Schubrate
Das Auftreten von Schüben wurde von nicht verblindeten Ärzten dokumentiert. Das Ergebnis der Studie ist somit möglicherweise beeinflusst.
Häufig gestellte Fragen
Hilft Mitoxantron besser als Beta-Interferone?
Eine direkte vergleichende Untersuchung mit anderen MS-Therapien wurde bislang nicht durchgeführt. Da die in der MIMS-Studie behandelten Patienten aber den Patienten der europäischen SPMS-Studie ähnelten, lassen sich diese Ergebnisse gegenüberstellen.
Aus dieser Übersicht ergibt sich, dass die SPMS Patienten der Beta-Interferonstudie schon länger krank waren und eine größere Beeinträchtigung hatten. Diese Tatsache relativiert den Unterschied in der Wirksamkeit von 9% gegenüber 14% bezogen auf eine Zunahme der Beeinträchtigung im EDSS: Der härtere Endpunkt Rollstuhlpflichtigkeit zeigte keine überzeugenden Unterschiede. Demgegenüber stehen die schwereren Nebenwirkungen. Eine abschließende Beurteilung der Wirksamkeiten im Vergleich wäre nur mit einer kontrollierten Studie möglich, die die Wirkstoffe direkt miteinander vergleicht.
Wie viele Patienten müssen behandelt werden, damit ein Behandelter einen Nutzen hat?
Um bei einem Patienten die Zunahme der Beeinträchtigung in zwei Jahren Therapie zu verhindern, müssen sieben Patienten behandelt werden. Das heißt, 6 von 7 behandelten Patienten haben vom Mitoxantron keinen Nutzen.
Was passiert, wenn man kein Mitoxantron nimmt?
Wenn keine Behandlung erfolgt, sollten andere Therapiealternativen überlegt werden. Ohne Behandlung folgt die Erkrankung dem natürlichen Verlauf. Dabei ist dieser Verlauf ohne Therapie wie auch mit Mitoxantron individuell sehr verschieden und schwer vorherzusagen.
Was passiert, wenn man das Medikament absetzt?
Systematische Untersuchungen fehlen hier.
Wie lange kann man und wie lange muss man das Medikament nehmen?
Da Mitoxantron die Erkrankung weder heilen noch zum Stillstand bringen kann, stellt es eine Dauertherapie dar. Allerdings kann die Therapie (je nach Dosierung) wegen des steigenden Risikos von Nebenwirkungen nur über ca. drei Jahre mit 12 mg/m2 im Drei-Monatsrhythmus durchgeführt werden. Bei einer Stabilisierung der Erkrankung kann überlegt werden, ob man im Verlauf der Therapie die Dosis reduziert. In der MIMS-Studie hatte auch dieses Vorgehen noch einen Therapieeffekt. So kann die Therapie eventuell auf drei bis vier Jahre verlängert werden.
Welchen Einfluss hat die Mitoxantron- Therapie auf die Lebensqualität?
Die Gabe des Medikaments alle drei Monate stellt einen Vorteil gegenüber täglichen oder mehrmals wöchentlichen Therapien dar. Die Verträglichkeit des Mitoxantrons ist relativ gut. Die wenigen Daten zur Lebensqualität aus der MIMS-Studie sprechen für eine Wirkung der Behandlung. Allerdings müssen hier zusätzlich die Langzeitnebenwirkungen bedacht werden, zu denen neben Herzschädigung und Krebsrisiko auch die Veränderung der Blutgefäße mit möglicherweise schmerzhaften Vernarbungen zählen.
Wann darf Mitoxantron nicht genommen werden?
Während schwerer Infektionen und bei bestehender Latexallergie sowie bekannter Mitoxantronallergie sollte Mitoxantron nicht eingenommen werden. Bei schwerer Leber- oder Nierenerkrankung und bei Vorerkrankungen des Herzens ist besondere Vorsicht geboten. Während einer Schwangerschaft darf keine Mitoxantron-Therapie erfolgen. Frauen und Männer müssen eine Empfängnisverhütung betreiben, bei Männern noch bis zu sechs Monaten nach der letzten Mitoxantrongabe.
Was muss während der Therapie beachtet werden?
Generell sollte das Blutbild (v.a. weiße Blutkörperchen, Blutplättchen und Leberwerte) eine Woche vor Therapiebeginn und in den zwei Wochen nach Therapie jeweils mindestens einmal kontrolliert werden. Ist der Leukozytenwert geringer als 3.500/μl, sollte die Dosis auf 9 mg/m2 reduziert werden. Liegt der Wert unter 3.000/μl, sollte die Dosis auf 6 mg/m2 reduziert werden.
Bei Werten unter 2.000/μl sollte keine Therapie erfolgen. Auch bei einem Abfallen der Blutplättchen unter 75.000/μl sollte eine entsprechende Reduktion, bei Werten unter 50.000 ein Aussetzen erfolgen. Zumindest ab einer Gesamtdosis von 100 mg/m2 sollte vor jeder weiteren Gabe eine Ultraschalluntersuchung des Herzens erfolgen. Sollte das Mitoxantron nicht in die Vene, sondern versehentlich ins umliegende Gewebe gelangen, besteht das Risiko einer Entzündung, eventuell auch einer Nekrose.
Wie erfolgt die Medikamentengabe?
Das Medikament wird in mindestens 50 ml Flüssigkeit (Kochsalz- oder Zuckerlösung) gelöst und entweder als Spritze oder Kurzinfusion verabreicht. Die Dauer der Medikamentengabe sollte mindestens fünf Minuten betragen.
Wie häufig und wie viel Mitoxantron sollte gegeben werden?
In der Zulassungsstudie wurde Mitoxantron mit 12mg und 5mg /m2 Körperoberfläche alle drei Monate eingesetzt. Andere Studien haben Mitoxantron mit 8 und 10 mg/m2 maximal sogar monatlich gegeben. Daten für eine Wirksamkeit gibt es nicht für Abstände, die größer sind als drei Monate (z.B. halbjährlich). Insofern sollte die Gabe zumindest alle drei Monate erfolgen. Inzwischen gibt es in Deutschland sehr unterschiedliche Strategien zur Dosierung, so dass die Beurteilung der Wirksamkeit oft sehr schwer ist. Am sinnvollsten erscheint sicherlich die Dosierung nach der Zulassungsstudie, da nur hier eine Wirksamkeit belegt ist.
Studien
Eine isolierte Auswertung der Ergebnisse bei sekundär chronisch-progredienten Patienten ist aus den veröffentlichten Daten nicht möglich. Die Studien unterschieden sich in vielen Punkten, wie zum Beispiel
- der Verlaufsform
- den Einschlusskriterien
- zusätzlichen Begleittherapien
- den Endpunkten der Studien.
In 4 Studien wurden neben schubförmigen auch primär und sekundär chronisch-progrediente Patienten untersucht.[17][18][19][20] In der Studie von Mertin[21] war ein Schub in den letzten 3 Jahren Einschlusskriterium. Zur Beeinträchtigungszunahme vor Beginn der Studie werden keine Aussagen gemacht. In der britisch-niederländischen Studie hatten aber nur 20% der Patienten einen SPMS-Verlauf ohne zusätzliche Schübe. In der Studie von Ellison[19] wurden Patienten nur nach dem Kriterium Zunahme der Beeinträchtigung eingeschlossen, 19 von 28 placebobehandelte Patienten hatten im Verlauf der Studie Schübe. Somit ist davon auszugehen, dass ein großer Teil der Patienten einen SPMS-Verlauf hatte. In dieser Studie wurde darüber hinaus in einer Therapiegruppe zusätzlich mit Methylprednison behandelt. In der Studie von Ellison[19] wurden nur 98 Patienten behandelt. Die Untersuchung von Ghezzi[20] liegt nur als Publikation in einem Fachbuch vor. Aus diesen Gründen lassen sich die Zahlen der Patienten mit Zunahme der Beeinträchtigung aus nur einer Studie ableiten.[19]
Wirkungen
Für Azathioprin besteht wohl ein mäßiger Nutzen bezogen auf die Zunahme der Beeinträchtigung sowie die Schubrate. Da die Studien nicht gezielt unterschiedliche Verlaufsformen untersuchen, lässt sich zum Nutzen bei SPMS keine klare Aussage machen. 2007 wurden in einer Übersichtsarbeit (Metaanalyse) die Studien zur Wirksamkeit von Azathioprin zusammengefasst.[22] Im Folgenden werden die zwei Hauptstudien[19][23] kurz dargestellt. Eingesetzt wurde eine tägliche Azathioprin-Dosierung von zwei bis drei mg Azathioprin pro kg Körpergewicht über drei Jahre. Hauptendpunkt der Studie war die Senkung der Schubrate gemessen als mittlerer Unterschied im EDSS nach drei Jahren.
Wirksamkeit auf die Beeinträchtigung über drei Jahre Therapie
In der britisch-niederländischen Studie war unter Azathioprin die Zunahme der Beeinträchtigung um 0,2 Punkte im EDSS geringer (Anstieg um 0,8 Punkte in der Placebogruppe und um 0,6 Punkte in der Azathiopringruppe). In der Ellison-Studie lag die Differenz bei 0,3 Punkten (Anstieg um 0,4 Punkte in der Placebogruppe und um 0,1 Punkte in der Azathiopringruppe). Dieser Effekt war statistisch nicht signifikant.
Abb. 11
Schubrate
Die mit Azathioprin behandelten Patienten hatten 0,11 weniger Schübe als die Patienten der Placebogruppe, was nicht signifikant war.[24] In der Ellison-Studie hatten die Patienten der Behandlungsgruppe 0,24 Schübe weniger, was signifikant war. Beide Ergebnisse beziehen sich auf die Gesamtstudiendauer von drei Jahren.
Nebenwirkungen
Übelkeit und Erbrechen treten bei den mit Azathioprin behandelten Patienten viermal so häufig auf. Darüber hinaus hatten ca. 6% von ihnen allergische Hautreaktionen. Die Studiendaten haben kein erhöhtes Infektionsrisiko unter Azathioprin gezeigt. Über eine Beobachtungszeit von neun Jahren lässt sich keine Erhöhung des Krebsrisikos feststellen.
Magen-Darm-Störungen
Zu Therapiebeginn traten Übelkeit und Erbrechen auf. Im ersten Jahr der Therapie trat bei 29 von 174 mit Azathioprin behandelten Patienten Appetitverlust auf (Placebo: 10 von 180 Patienten) und bei 21 von 174 Behandelten Erbrechen (Placebo: 7 von 180).[24] Insgesamt berichteten 19 von 174 Patienten der Behandlungsgruppe von Magen-Darm-Störungen, verglichen mit 5 von 180 unter Placebo.
Veränderung von Blutwerten
Die therapeutische Anwendung von Azathioprin ist verbunden mit einer dosisabhängigen Absenkung bestimmter weißer Blutzellen (sog. Granulozyten und Lymphozyten (Glossar)). Diese Wirkung dient der Kontrolle des Therapie-Effekts. Nach Absetzen des Medikaments normalisiert sich dieser Wert wieder. Eine Verminderung der weißen Blutzellen (Leukozyten) trat bei 36 von 160 mit Azathioprin behandelten Patienten gegenüber einem Patienten von 157 unter Placebo auf.[24] Weiterhin entwickelte ein Patient eine therapiebedingte Blutarmut. Veränderte Leberwerte traten viermal häufiger als unter Placebo (15 gegenüber 4) auf. Diese Werte liegen für die Ellison-Studie[19] nicht vor.
Überempfindlichkeits-Reaktionen
Allergische Hautreaktionen traten bei 11 von 174 der mit Azathioprin behandelten Patienten auf (=6%). In anderen Therapiestudien wird über das Auftreten von allgemeinem Unwohlsein, Schwindel, Erbrechen, Fieber, Muskelstarre, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Hautausschlägen, Leberfunktionsstörungen, Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Herzrhythmusstörungen und Kreislaufschwäche berichtet. Ein Zusammenhang mit der Azathioprin-Gabe wurde immer wieder bestätigt, weil bei einem erneuten Therapiebeginn nach Absetzen des Medikaments die gleichen Beschwerden wieder auftraten. Azathioprin sollte nach Auftreten derartiger Beschwerden endgültig abgesetzt werden. Unverzügliches Absetzen und unterstützende Maßnahmen haben in fast allen Fällen zur vollständigen Rückbildung der Beschwerden geführt.
Seltene Nebenwirkungen
Infektionen
Infektionen waren in beiden Studien bei Azathioprin nicht häufiger als bei Placebo. In Therapiestudien bei anderen Erkrankungen zeigten Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, jedoch eine erhöhte Anfälligkeit für Pilz-, Virus- und Bakterieninfektionen.
Haarausfall
In den Studien zur Azathioprin-Therapie bei MS trat bei den behandelten Patienten kein Haarausfall auf. Ein teilweiser Haarausfall wurde bei ca. 50% der Patienten beschrieben, die eine Nierentransplantation erhalten hatten und mit Azathioprin und Kortison behandelt wurden. Bei über 80% ging der vermehrte Haarausfall trotz Fortsetzung der Therapie zurück und die Haare wuchsen wieder nach.
Verhinderung und Behandlung von Nebenwirkungen
Magen-Darmbeschwerden können durch Einnahme entsprechender Medikamente weitgehend verhindert werden. Blutuntersuchungen sollten während der ersten acht Wochen wöchentlich durchgeführt werden. Bei hohen Dosen oder schweren Nieren- oder Leberschäden sollte anfangs häufiger kontrolliert werden, später mind. alle drei Monate. Bei Infektionen, blauen Flecken, Blutungen oder anderen Zeichen einer Knochenmarkshemmung (Glossar) sollte der Patient zum Arzt gehen. Dies gilt auch bei Bauchschmerzen unklaren Ursprungs oder Durchfall. Menschen mit einem angeborenen Mangel an Thiopurinmethyltransferase reagieren sensibel auf die knochenmarkshemmende Wirkung von Azathioprin. Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das o.g. Enzym hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, z.B. Azulfidine®) noch verstärken. Diese werden vor allem bei entzündlichen Darmerkrankungen gegeben. Bei bestehenden Nieren- oder Lebererkrankungen sollte möglichst niedrig dosiert werden, da ein verminderter Abbau des Azathioprins zu höheren Medikamentenkonzentrationen im Blut führen kann. Dies kann das Auftreten von Nebenwirkungen begünstigen. Da bei allen Patienten, bei denen das Immunsystem medikamentös gehemmt wird, das Hautkrebsrisiko erhöht ist, sollten Sonnenbäder nur mit hohem Lichtschutz genommen werden. Auf den Besuch von Solarien sollte ganz verzichtet werden.
Häufig gestellte Fragen
Hilft Azathioprin besser als Beta-Interferone bei SPMS?
Aufgrund des statistisch nicht gesicherten Ergebnisses und der unterschiedlichen Endpunkte dieser Studien lässt sich der Therapieeffekt nicht sicher mit denen anderer Therapieformen vergleichen. Dennoch entspricht der Effekt im EDSS (Therapiegruppe am Studienende 0,36 Punkte niedriger im EDSS als Placebo) dem Effekt der Beta-Interferon-Therapie.
Was passiert, wenn man kein Azathioprin nimmt?
Wenn keine Behandlung erfolgt, sollten andere Therapiealternativen überlegt werden. Ohne Behandlung folgt die Erkrankung dem natürlichen Verlauf. Dabei ist dieser Verlauf ohne Therapie wie auch mit Azathioprin individuell sehr verschieden und schwer vorherzusagen.
Besteht ein erhöhtes Krebsrisiko unter Azathioprin?
Bislang konnte eine Erhöhung des Krebsrisikos nicht sicher belegt werden. Nach zehn Jahren Therapie könnte es erhöht sein.[25][26] Der Wirkmechanismus des Azathioprins lässt diese Vermutung plausibel erscheinen.
Wie ist die Lebensqualität unter Azathioprin?
Die Nebenwirkungen und die regelmäßig notwendigen Blutabnahmen können sich nachteilig auf die Lebensqualität auswirken.
Wann darf Azathioprin nicht genommen werden?
In der Schwangerschaft und in der Stillzeit. Eine Verhütung wird bei Frauen und Männern bis sechs Monate nach Absetzen des Medikaments empfohlen. Die Datenlage zur Frage nach Fehlbildungen ist uneindeutig. Im Tierversuch wurde ein klarer Zusammenhang mit Fehlbildungen der Nachkommen gezeigt. In einer systematischen Übersicht war die Fehlbildungsrate beim Menschen nicht sicher erhöht.[27] Bei bekannter Überempfindlichkeit auf Azathioprin sollte es nicht eingenommen werden.
Was muss unter der Therapie beachtet werden?
Es sollten monatlich Blutwertkontrollen (Blutbild) durchgeführt werden. Die Lichtempfindlichkeit der Haut nimmt unter Azathioprin zu. Sonnenbaden ist nur mit gutem Lichtschutz möglich, weshalb Solarien nicht besucht werden sollten. Bei einer niedrigen Anzahl von Blutzellen oder bei Infekten kann es notwendig sein, das Medikament abzusetzen bzw. die Dosis zu verringern.
Überdosierungen
Infektionen unklarer Herkunft, Wunden im Rachenraum, blaue Flecken und Blutungen sind die häufigsten Zeichen einer Überdosierung mit Azathioprin, bedingt durch eine Knochenmarkshemmung (Glossar), die neun bis 14 Tage nach Therapiebeginn am stärksten ausgeprägt ist. Diese tritt häufiger nach einer langdauernden Überdosierung als nach einer einmaligen Überdosis auf. Bei einer Überdosis werden die aufgetretenen Symptome behandelt, möglicherweise wird eine Magenspülung notwendig.
Kombination mit anderen Medikamenten
Allopurinol (Gichtmittel), Marcumar (Gerinnungsmittel) und bestimmte Narkosemittel sollen nicht zusammen mit Azathioprin gegeben werden. Impfungen mit Lebendimpfstoffen, also abgeschwächten Bakterien oder Viren, können bei der Therapie mit Azathioprin zu unvorhergesehenen Risiken führen und sollten deshalb vermieden werden.
Wie erfolgt die Medikamentengabe?
Begonnen wird meist mit einer Dosis von 150 mg Azathioprin täglich. Eingenommen wird das Medikament in zwei bis drei Dosen pro Tag, einschleichend mit 50 mg beginnend. Anfangs sollten die Blutwerte alle ein bis zwei Wochen kontrolliert werden, ab dem dritten Monat monatlich. Angestrebt werden dabei folgende Werte: weiße Blutzellen (Leukozyten, Glossar) 3.000 – 4.000/mcl, Lymphozyten 600 – 1.200/mcl. Bei Leukozyten unter 2500/mcl sollte die Dosis um die Hälfte reduziert werden, bei Werten unter 2.000/mcl sollte ein Therapiepause erfolgen bis der Wert wieder über 4.000/mcl liegt.
Wann setzt die Wirkung ein?
Eine Wirkung auf die Immunzellen ist acht bis 12 Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten.
Was passiert, wenn man das Medikament absetzt?
Hierzu liegen derzeit keine aussagekräftigen systematischen Untersuchungen vor.
Wie lange kann man und wie lange muss man das Medikament nehmen?
Da Azathioprin weder die Erkrankung heilen noch zum Stillstand bringen kann, stellt es eine Dauertherapie dar. Bei offensichtlicher Verschlechterung der Erkrankung sowie bei deutlichen Nebenwirkungen sollte über ein Absetzen des Medikaments bzw. ein Medikationswechsel nachgedacht werden.
Kombinationstherapien
Möglicherweise haben Patienten einen Nutzen von der kombinierten Behandlung mit Azathioprin und Interferon-ß.[28] Die bislang vorliegenden Daten sprechen für die Verträglichkeit der Kombinationstherapie.
Cyclophosphamid
Studien
Eine Wirkung von Cyclophosphamid (Endoxan®) bei der SPMS konnte bislang nicht sicher nachgewiesen werden. Offen ist, ob Cyclophosphamid hilft, wenn andere MS-Therapien versagt haben. Da eine Therapie jedoch im Stufentherapiekonzept der MSTKG empfohlen wird, werden die Ergebnisse der Studien ausführlich dargestellt. Eine Metanalyse[29] fasst die Ergebnisse der Cyclophosphmidstudien zusammen. Dabei finden sich nur aus zwei Studien[30][31] mit 112 Patienten Daten zum Anteil der Pateinten mit Zunahme der Beeinträchtigung nach zwei Jahren. Eine definitive Schlussfolgerung zur Wirksamkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht gezogen werden.
Wirkungen
Eine Zunahme der Beeinträchtigung im EDSS nach 24 Monaten hatten 60% (33 von 55) in der Kontrollgruppe und 58% (33 von 57) der mit Cyclophosphamid-Behandelten. Damit hatten 2 von 100 Patienten therapiebedingt eine geringere Zunahme der Beeinträchtigung. Dazu passend war der mittlere EDSS in der behandelten Gruppe schlechter.
Nebenwirkungen
Hier werden zum einen die Daten nach einmaliger Gabe des Cyclophosphamids[32] aber auch die Folgen einer fortgesetzten Therapie im zweimonatigen Rhythmus[33] dargestellt.
Übelkeit und Erbrechen
Nur in der Weiner-Studie[33] wird bei 16 von insgesamt 127 Patienten der Dauertherapie von wiederholtem schweren Erbrechen berichtet. Ein Drittel aller Patienten litt unter Übelkeit.
Haarverlust
In der kanadischen Studie hatten alle der 112 behandelten Patienten, die mehr als 2g Cyclophosphamid bekamen, schweren Haarausfall, allerdings auch 16% (9 von 56) der mit Placebo behandelten Patienten. In der Weiner-Studie[33] hatten alle Patienten zu Beginn der Therapie einen kompletten Haarausfall. Der weitere Verlauf wird nicht berichtet.
Zyklusstörungen
Bei 42% der Frauen unter Cyclophosphamid blieb in der kanadischen Studie[32] die Regelblutung aus (bei 24% anhaltend) im Vergleich zu 11% unter Placebo (7% anhaltend). In der Weiner-Studie wird bei 50% der Frauen von Zyklusstörungen berichtet.
Blasenentzündungen
Aufgrund des blasenschädigenden Effektes der Abbauprodukte des Cyclophosphamids kann es zu einer blutigen Blasenentzündung kommen (der so genannten hämorraghischen Zystitis). Aus Studien in der Krebstherapie ist bekannt, dass bis zu 40% der Behandelten betroffen sein können. Die Gabe eines schützenden Medikaments (Mesna) kann die Nebenwirkung reduzieren.
Blutwertveränderungen
Bei 80% der Behandelten in der kanadischen Studie sank die Zahl der weißen Blutzellen unter den kritischen Schwellenwert von 2.000/μl. In der Weiner-Studie[33] wird für 11% der Behandelten das gemeinsame Auftreten von Fieber und niedrigen Werten der weißen Blutzellen (weniger als 700/μl) beschrieben.
Schwere Nebenwirkungen
Als schwere Nebenwirkungen traten in derkanadischen Studie auf: zwei blutige Blasenentzündungen sowie drei Blutvergiftungen. In der Weiner-Studie kam es zu 14 Blasenentzündungen. Drei Patienten hatten blutigen Urin, ein Patient Wunden im Rachenraum, ein weiterer eine Speiseröhrenentzündung.
Schwächen der Studien
Setzt man eine langfristige Immuntherapie mit regelmäßigen Medikamentengaben als Standard fest, so kann letztendlich nur die Weiner-Studie[33] zur Beurteilung herangezogen werden. Hier zeigte sich kein langfristiger Effekt auf die Beeinträchtigung. Ferner ist völlig offen, ob Cyclophosphamid wirkt, nachdem andere Therapien versagt haben.
Häufig gestellte Fragen zur Cyclophosphamidtherapie bei SPMS
Besteht ein erhöhtes Krebsrisiko unter Cyclophosphamid?
Aufgrund des Wirkmechanismus’ ist Cyclophosphamid als stark krebserregend einzuschätzen. Sowohl aus Tierversuchen als auch aus Untersuchungen von behandelten Patienten weiß man, dass die Substanz auch nach vielen Jahren noch Krebs auslösen kann. Insbesondere Blasenkrebs tritt gehäuft auf.
Wann darf Cyclophosphamid nicht genommen werden?
In der Schwangerschaft und in der Stillzeit. Eine Verhütung für Männer und Frauen wird für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach Absetzen des Medikaments empfohlen. Auch bei akuten Infektionen darf Cyclophosphamid nicht genommen werden.
Wie sollte Cyclophosphamid gegeben werden?
Da nahezu jede Studie eine andere Dosierung untersuchte, kann hier keine generelle Empfehlung gegeben werden. Insgesamt ist davon auszugehen, dass das Medikament je nach Dosierung alle vier bis acht Wochen als Infusion gegeben werden muss, um einen anhaltenden Effekt sicherzustellen.
Methotrexat (MTX)
Studien
Zum Methotrexat (MTX) wurde eine kleine, kontrollierte Studie mit einer Dosierung von 7,5mg pro Woche durchgeführt. Hier ließ sich nur mit einem sehr feinen Untersuchungssystem ein Effekt nachweisen. Da die Wirkung von MTX nur schwach war und ferner aufgrund der Patientenzahl möglicherweise auch zufällig, wird eine Therapie nicht generell empfohlen. Notwendig wären größere Studien mit eventuell auch höheren Dosierungen. Es wurden zwei Studien zur Therapie der SPMS mit MTX durchgeführt. Die erste, sehr kleine und methodisch eingeschränkte Studie erfolgte 1993.[34] Zwei Jahre später wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie vorgestellt[35] auf die sich die folgende Darstellung bezieht und die auch wesentliche Basis einer Metaanalyse[36] ist. Eingesetzt wurde Methotrexat als 7,5mg-Tablette. Die Studie lief über zwei Jahre. 60 Patienten wurden behandelt, 18 wiesen eine PPMS auf, 42 eine SPMS.
Wirkungen
Eine Wirkung des MTX konnte nur in Tests der Armfunktion nachgewiesen werden. Zwei verschiedene Tests wurden durchgeführt. Nur der Stecktest (Nine-Hole-Peg-Test, Glossar) zeigte einen Effekt der Therapie. Hier zeigten die mit MTX behandelten Patienten ein deutlich besseres Ergebnis. Diese Ergebnisse könnten entweder darauf beruhen, dass der EDSS (besonders im mittleren Beeinträchtigungsbereich) relevante Unterschiede „übersieht“ oder der Steck-Test misst etwas, was von fraglicher Bedeutung für die Lebensqualität der Betroffenen ist (vgl. „klinische Relevanz“). Es ist jedoch unplausibel, warum MTX nur auf das Funktionssystem „Arme“ wirken sollte. In einer Teilgruppe von Patienten wurden Kernspin-Untersuchungen durchgeführt. Hier zeigten sich keine Unterschiede bezogen auf T2-Läsionen (Glossar).
Nebenwirkungen
In der Goodkin-Studie[35] fanden sich unter MTX nicht häufiger Nebenwirkungen als unter Placebo. Dies steht im Gegensatz zu Studien bei rheumatoider Arthritis.[37] Hier werden gehäuft Nebenwirkungen berichtet. So können bei 20 –70% der Behandelten Übelkeit und Appetitlosigkeit, teilweise auch Erbrechen und Durchfall auftreten. Ebenso werden gehäuft schmerzhafte Schleimhautentzündungen berichtet. Bei bis zu 70% treten Erhöhungen der Leberwerte auf. Diese bilden sich aber meist wieder zurück. Bei 1 von 100 Patienten wurde nach einigen Behandlungsjahren eine schwere Komplikation mit einer Leberverhärtung (Leberfibrose) oder einer Lungenverhärtung (Lungenfibrose) festgestellt. Selten kann es zu einer Entzündung des Lungenstützgewebes kommen, der so genannten interstitiellen Pneumonitis. Eine Verminderung von weißen Blutzellen und Blutplättchen wird bei 5-25% der Patienten beschrieben. Bei Rheumapatienten traten darüber hinaus vermehrt Infektionen auf.
Schwächen der MTX-Studien
Methotrexat wird als Standardtherapie bei anderen Autoimmunerkrankungen, vor allem dem Rheuma eingesetzt. Die Dosierung von 7,5 mg wird dabei mittlerweile als zu gering angesehen (s.u.), da ein Großteil des Medikaments vor Erreichen des Blutsystems von der Leber wieder abgebaut wird. Insofern ist möglicherweise die Dosierung in den MS-Studien zu gering gewesen.
Häufig gestellte Fragen
Besteht ein erhöhtes Krebsrisiko unter Methotrexat?
Gegenwärtig ist diese Frage nicht geklärt.
Wann darf Methotrexat nicht genommen werden?
In der Schwangerschaft und in der Stillzeit. Außerdem sollte keine Therapie bei Vorschädigung der Leber, der Niere oder des Knochenmarks erfolgen. Die gleichzeitige Behandlung mit einem bestimmten Antibiotikum (Cotrimoxazol) kann zu Komplikationen führen.
Wie sollte Methotrexat gegeben werden?
Die einzige untersuchte Form ist die Gabe von 7,5 mg als Tablette, einmal in der Woche. Aus den Erfahrungen der Rheumatherapie lässt sich aber vermuten, dass eine Gabe als Spritze mit bis zu 20mg einen höheren Effekt haben könnte.
Wie können Nebenwirkungen verhindert werden?
Während der Therapie sollte bei diagnostiziertem niedrigen Folsäure-Blutspiegel das Vitamin Folsäure gegeben werden. Vor Therapiebeginn sollte das Blut auf die Anzahl der verschiedenen Blutzellen, auf Leberwerte und Nierenwerte hin untersucht werden. Eine Lungenfunktionsprüfung und Ultraschalluntersuchung der Leber ist darüber hinaus bei Vorschädigungen sinnvoll.
Kortison
Wiederholte Kortisonstoßtherapien drei bis viermal jährlich werden zur Therapie der chronischen MS-Formen seit einiger Zeit diskutiert. Zur SPMS liegt bislang eine Studie vor, die eine hochdosierte mit einer niedrigdosierten Gabe bei 102 Patienten über zwei Jahre verglichen hat.[38]
Hier fand sich kein Unterschied in der Anzahl der Patienten mit Zunahme der Beeinträchtigung zwischen Placebo- und Kortisongabe.
Immunglobuline
Immunglobuline wurden in zwei großen Studien zur Therapie der SPMS[39][40] mit insgesamt 515 Patienten untersucht. Hier fand sich kein Nutzen der Therapie bezogen auf ein Aufhalten der Beeinträchtigungszunahme. Einer von 100 Patienten hatte einen rechnerischen Nutzen, wobei dieser Wert statistisch nicht sicher war.
Cladribin
Studien
Die bisherige Datenlage ist nicht ausreichend, um die Wirksamkeit von Cladribin bei MS zu beurteilen. Update
Wirkungen
Nachdem zwei kleine Studien Hinweise für eine Wirksamkeit von Cladribin bei SR, PP und SPMS ergeben hatten[41][42] wurde eine größere Studie durchgeführt .[43] In dieser Studie mit 159 Patienten mit PP (30%) oder SPMS (70%) waren die Unterschiede in der Beeinträchtigungszunahme zwischen zwei verschiedenen Cladribin-Dosierungen und Placebo nicht statistisch signifikant.
Eine Zunahme ihrer Beeinträchtigung hatten 33% (18 von 54) der Teilnehmer aus der Placebogruppe gegenüber 24% (8 von 34) bzw. 27% (19 von 37) aus der Cladribin-Gruppe. Im Kernspinbild zeigte sich eine deutliche Reduktion der kontrastmittelspeichernden Herde und eine geringe Reduktion der Gesamtläsionslast (Glossar). Möglicherweise hat die Studie zu wenig Teilnehmer untersucht, um einen Therapieeffekt nachzuweisen zu können.
Eine Phase-3 Studie mit einer Tablettenversion des Medikamentes findet derzeit bei SRMS statt.
Nebenwirkungen
Patienten unter Cladribin zeigten gegenüber Placebo-Behandelten geringfügig häufiger Infektionen der oberen Luftwege, sowie Muskelschwäche und Hautausschläge. Wie erwartet kam es zu einem Abfall der der Anzahl weißer Blutzellen (insbesondere der Lymphozyten). Bei hohen Dosierungen kann Cladribin zu Schädigungen des Nervensystems führen (in Form einer so genannten Polyneuropathie).
Cyclosporin
Studien
Cyclosporin A zeigte in einer größeren Studie zwar eine Wirksamkeit, andererseits wird dieses Ergebnis durch 44% Studienabbrecher und die hohen Nebenwirkungsraten relativiert. Damit kann Cyclosporin generell nicht zur Therapie empfohlen werden.
Wirkungen
Bereits 1989 wurden die Ergebnisse einer kontrollierten Studie vorgestellt.[44] Eingeschlossen waren Patienten mit SPMS mit hoher Schubaktivität oder deutlicher Zunahme der Beeinträchtigung im letzten Jahr. Bei den 80 Patienten der Studie zeigte sich über zwei Jahre Therapie keine Wirksamkeit. In einer weiteren Studie[45] wurden 554 PPMS und SPMS-Patienten behandelt. Insgesamt hatten 44% Teilnehmer der Cyclosporingruppe und 32% Teilnehmer der Placebogruppe die Studie vorzeitig beendet, was die Auswertbarkeit der Daten grundsätzlich in Frage stellt. Die Anzahl von Patienten mit Zunahme der Beeinträchtigung war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Dennoch zeigte sich am Ende der Studie ein Unterschied von 0,3 EDSS-Punkten zu Gunsten der Therapiegruppe. Somit ist zumindest ein geringfügiger Therapieeffekt anzunehmen. Auch die Wahrscheinlichkeit, unter Einnahme von Cyclosporin rollstuhlabhängig zu werden, war verringert.
Nebenwirkungen
Aus beiden Studien wurden erhebliche Nebenwirkungen berichtet. Am häufigsten waren veränderte Nierenwerte (84% in der zweiten Studie) und ein erhöhter Blutdruck (50% in der ersten bzw. 59% in der zweiten Studie) zu verzeichnen.
Keine Immuntherapie
Auch wenn keine systematischen Arbeiten ohne Therapie vorliegen, so lassen sich aus den Therapiestudien Schlußfolgreungen zeihen. Aus den Beta-Interferonstudien ergibt sich, dass ohen Therapie bei 46 von 100 Patienten über zwei Jahre die Beeinträchtigung zunimmt. Bei der Mitoxantronzulassungsstudie waren dies nur 22 von 100.
Einzelnachweise
- ↑ European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352:1491-7.
- ↑ Goodkin, D. The North Amercian study of IFNß in SPMS. 2001. Schering Research and Development.
- ↑ Panitch H et al; North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004; 63(10):1788-95.
- ↑ SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Neurology 2001; 56:1496-504.
- ↑ Cohen JA et al. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002; 59:679-87.
- ↑ 6,0 6,1 Kappos L et al. Final analysis of the European multicenter trial on IFNbeta-1b in secondary-progressive MS. Neurology 2001; 57:1969-75.
- ↑ MS Therapie Konsensus Gruppe. Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose: 1. Ergänzung: Dezember 2000. Nervenarzt 2001; 72:150-7.
- ↑ Andersen O et al. Multicentre, randomised, double blind, placebo controlled, phase III study of weekly, low dose, subcutaneous interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(5):706-10.
- ↑ Millefiorini E et al. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997; 244:153-9.
- ↑ Edan G et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997;62:112-8.
- ↑ 11,0 11,1 Hartung HP et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018-25.
- ↑ van de Wyngaert FA et al. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurologica Belgica 2001; 101(4):210–6.
- ↑ Martinelli Boneschi G et al.Mitoxantrone for multiple sclerosis. [Systematic Review] Cochrane Multiple Sclerosis Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 2, 2008.
- ↑ Ghalie RG et al. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13.
- ↑ Chaplain G et al. Increased risk of acute leukemia after adjuvant chemotherapy for breast cancer: a population-based study. J Clin Oncol 2000;18:2836-42.
- ↑ Ghalie RG et al. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5.
- ↑ British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1988; 2:179-83.
- ↑ Milanese C et al. Double blind controlled randomized study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis. Preliminary results. Ital J Neurol Sci 1988; 9:53-7.
- ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5 Ellison GW et al. A placebo-controlled, randomized, double-masked, variable dosage, clinical trial of azathioprine with and without methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1989; 39:1018-26.
- ↑ 20,0 20,1 Ghezzi A. Clinical controlled randomised trial of azathioprine in multiple sclerosis. In: Gonsette RE, Delmotte. Recent advantages in multiple sclerosis. Amsterdam: Elsevier, 1989.
- ↑ Mertin J et al. Double-blind controlled trial of immunosuppression in the treatment of multiple sclerosis: final report. Lancet 1982; 2:351-4.
- ↑ Cassetta I et al. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007 CD003982.
- ↑ Palace J et al. New treatments and azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1997;350:261.
- ↑ 24,0 24,1 24,2 British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1988 2:179-83.
- ↑ Amato MP et al. Long- term safety of azathioprine therapy in multiple sclerosis. Neurology 1993;43:831-3.
- ↑ Confavreux C et al. Risk of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis: a case-control study. Neurology 1996;46:1607-12.
- ↑ Polifka JE et al. Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology 2002;65:240-61.
- ↑ Fernandez O et al. Combination therapy with interferon beta-1b and azathioprine in secondary progressive multiple sclerosis. A two-year pilot study. J Neurol 2002;249:1058-62.
- ↑ La Mantia B et al. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. [Systematic Review] Cochrane Multiple Sclerosis Group Cochrane Database of Systematic Reviews 2, 2008.
- ↑ Likosky WH et al. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis: the Kaiser study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991 54:1055-60.
- ↑ The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991 337:441-6.
- ↑ 32,0 32,1 The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991; 337:441-6.
- ↑ 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 Weiner HL et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology 1993; 43:910-8.
- ↑ Currier RD et al. Low dose oral methotrexate treatment of multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1217-8.
- ↑ 35,0 35,1 Goodkin DE et al. Low-dose (7.5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1995;37:30-40.
- ↑ Gray O et al. Methotrexate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2004 CD003208.
- ↑ Beyeler C Methotrexatbehandlung der rheumatoiden Arthritis. Schweiz Med Wochenschr 1996; 126:703-12.
- ↑ Goodkin DE et al. A phase II study of i.v. methylprednisolone in secondary-progressive multiple sclerosis. Neurology 1998; 51:239-45.
- ↑ Hommes OR et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:1149-56.
- ↑ Pohlau D et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Mult Scler 2007; 13:1107-17.
- ↑ Sipe JC et al.Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1994; 344:9-13.
- ↑ Romine JS et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of cladribine in relapsing-remitting multiple sclerosis. Proc Assoc Am Physicians 1999; 111:35-44.
- ↑ Rice GP et al. Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Cladribine MRI Study Group. Neurology 2000; 54:1145-55.
- ↑ Rudge P et al. Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52:559-65.
- ↑ The MS Study group. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, doubleblinded, placebo-controlled clinical trial. The Multiple Sclerosis Study Group Ann Neurol 1990; 27:591-605.