Eine häufig gestellte Differentialdiagnose ist die Borreliose, also eine per Zeckenbiss übertragene Infektionserkrankung. In der Regel verursacht sie aber eher andere Beschwerden und einen anderen Liquor- und Kernspinbefund. Ausschlaggebend sind typische Hautveränderungen zu Beginn und Antikörper- sowie Borreliennachweistests aus Blut und Liquor.

Andere erregerbedingte Erkrankungen wären z.B. eine Syphilis oder auch eine Mitbeteiligung bei HIV. Gefäßbedingte Erkrankungen, wie kleine Schlaganfälle, evtl. auf Basis einer Gefäßentzündung oder einer anderen Autoimmunerkrankung, die zu Gefäßveränderungen führt (z.B. Lupus erythematodes oder Anti-Phospholipid-Syndrom) sollten ausgeschlossen werden.

Bei einer Rückenmarks- und Sehnervbeteiligung, muss an eine Neuromyelitis optica gedacht werden. Wenn nur das Rückenmark im Vordergrund steht, ist ein Sjögren-Syndrom zu diskutieren wie auch Tumore oder Gefäßmissbildungen im Rückenmark. Andere Autoimmunerkrankungen mit Befall des zentralen Nervensystems und evtl. MS-ähnlichem Bild sind die Neurosarkoidose oder der Morbus Behcet.