Bisher fehlen überzeugende Therapieansätze für die chronisch-progredienten Verlaufsformen.
Die Interferon-Therapie hat bei Patienten mit SPMS einen eher geringen Nutzen. Hinsichtlich der Beeinträchtigungszunahme profitieren 8 von 100 Patienten. Größer ist der Nutzen bei Patienten, die zusätzlich aufgelagerte Schübe haben. Von einer Therapie mit Mitoxantron profitieren 14 von 100 Behandelten.


Folgende Medikamente sind bei einem sekundär progredienten Verlauf relevant:

Mitoxantron
Azathiorpin
Cyclophosphamid
Methotrexat
Kortison
Immunglobuline
Cladribrin
Cyclosporin

Darüber hinaus gibt es die Optionen der

Kombinationstherapie oder 
keine Immuntherapie



Dieses Kapitel befindet sich noch im Aufbau.

Nachdem sich eine Wirksamkeit der Interferone bei schubförmiger MS gezeigt hatte, wurden vier Studien zur sekundär chronischen MS durchgeführt. Dieses waren zwei Studien mit Betaferon®:

• EUropean-SPMS Study Group (EUSPMS)^[1][2],
• die amerikanische SPMS-Studie^[3],

eine Studie mit Rebif®:

• Secondary-Progressive-Efficacy-Clinical-Trial of Recombinant Interferonß- 1A in MS (SPECTRIMS)^[4] und

eine Studie mit Avonex®:

• International MS Secondary Progressive Avonex® Controlled Trial (IMPACT).^[5]

Insgesamt wurden 2.185 Patienten über zwei bis drei Jahre behandelt. Nur die EUSPMS-Studie konnte einen sicheren Effekt auf die Beeinträchtigung, gemessen mit dem EDSS, zeigen. Diese Studie wurde bei einer geplanten Zwischenanalyse nach zwei Jahren abgebrochen, um auch den Patienten der Kontrollgruppe eine Beta-Interferon-Therapie zu ermöglichen.

Die Therapie mit Betaferon® hat für Patienten mit SPMS und aufgelagerten Schüben einen mäßigen bis geringen Nutzen. Für Rebif® und Avonex® konnte dies nicht statistisch signifikant gezeigt werden. Die gemeinsame Analyse der Studiendaten aller beteiligten Patienten zeigt einen Nutzen für 8 von 100 Behandelten.

Aus den veröffentlichten Studien lassen sich folgende Ergebnisse berechnen. Zur Veranschaulichung sind die Ergebnisse auf 100 Patienten bezogen abgebildet. Dabei wird der Verlauf der Patientengruppe mit Therapie (Therapiegruppe) neben dem Verlauf der Patientengruppe mit einem Scheinmedikament (Placebogruppe) gezeigt. In einer dritten Grafik werden dann die Ergebnisse beider Gruppen zusammengeführt, um den effektiven Gewinn durch die Therapie zu zeigen. Dieser ergibt sich aus dem Unterschied zwischen der Anzahl „stabiler“ Patienten in der Beta-Interferongruppe und der Anzahl „stabiler“ Patienten in der Placebogruppe. In diesem Falle sind es also 56 - 54 = 2 von 100 Patienten, die von der Therapie profitieren.

Wirkung auf die Zunahme der Beeinträchtigung in zwei Jahren Therapie

Eine Zunahme der Beeinträchtigung wurde bei allen drei Studien über den EDSS-Wert definiert, welcher zur Bestätigung drei Monate später gleichwertig oder höher sein musste.

2 von 100 Patienten profitieren von der Therapie, 98 von 100 Patienten profitieren nicht von der Therapie.

Weitere Wirkungen

Auch bei einer strengeren Definition der Beeinträchtigungszunahme zeigte sich in der europäischen Betaferon®-Studie ein Unterschied gegenüber der Placebogruppe.^[6] Für die anderen Studien gibt es diese Daten nicht. Wirkung auf die Zunahme der Beeinträchtigung über die Gesamtlaufzeit der Studie. Bei Abschluss der europäischen Betaferon®-Studie war eine Zunahme im EDSS-Wert zum Anfangswert um 0,7 in der Placebogruppe und um 0,4 in der Beta-Interferongruppe zu verzeichnen. In der Avonex®-Studie lag diese Zunahme in beiden Gruppen bei 0,3. Aus der Rebif®-Studie sind dazu keine Daten veröffentlicht.

Wirkung auf die Schubrate

Hierzu liefern die Studien unterschiedliche Zahlen. Dies könnte daran liegen, dass sich die Teilnehmer der verschiedenen Studien in ihrer Schubhäufigkeit vor Beginn der Studie stark unterschieden:

• In der europäischen Betaferon®-Studie lag die jährliche Schubrate in der Placebogruppe durchschnittlich bei 0,64 und in der Beta-Interferongruppe bei 0,44 (Betaferon®).
• In der Rebif®-Studie war die jährliche Schubrate in der Placebogruppe durchschnittlich 0,7 und in der Beta-Interferongruppe 0,5.
• In der Avonex®-Studie erreichte die jährliche Schubrate in der Placebogruppe durchschnittlich 0,3 und in der Beta-Interferongruppe 0,2.

Wirkung auf den Erhalt der Gehfähigkeit

Im Verlauf der europäischen Betaferon®-Studie kam es bei 77 von 358 mit Beta-Interferon behandelten Patienten (22%) zum Verlust der Gehfähigkeit. In der Kontrollgruppe war dieses bei 102 Patienten (29%) der Fall. Bei 7 von 100 Patienten konnte demnach die Gehfähigkeit durch die Beta-Interferontherapie erhalten werden. Für die anderen Studien gibt es solche Daten nicht.

Ergebnisse des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)

Nur die Avonex®-Studie hatte den MSFC als Endpunkt definiert. Hier fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die mit Avonex® behandelten Patienten. Ob das Ergebnis für die Patienten selbst von Bedeutung und spürbar ist, ist unklar.

Wirkung auf das Kernspinbild

Alle drei Studien zeigten deutlich positive Effekte der Therapie auf drei Größen im Kernspinbild:

1. neue und vergrößerte Herde,
2. Kontrastmittelspeicherungen und
3. Gesamtzahl an Herden.

Diese einheitlichen Ergebnisse werden generell als Beleg für zumindest eine mäßige bis geringe Wirkung der Beta-Interferone auch bei der SPMS angesehen.

Mögliche Wirkungen bei speziellen Patientengruppen

In der europäischen Betaferon®-Studie profitieren insbesondere Patienten mit einer hohen Schubrate oder mit Zunahme der Beeinträchtigung im Jahr vor Beginn der Studie. In der amerikanischen Betaferon®-Studie waren deutlich weniger Patienten mit zusätzlichen Schüben. Möglicherweise war dies der Grund für den fehlenden Wirksamkeitsnachweis in Amerika. Ähnliche Effekte für Patienten mit Schüben wurden auch in der Rebif®-Studie berichtet, waren aber weniger deutlich. In der Rebif®-Studie zeigte sich hingegen, dass mehr Frauen als Männer von der Therapie profitieren. In der Avonex®-Studie ließ sich keine Untergruppe isolieren, die einen Nutzen der Therapie hinsichtlich der Beeinträchtigungszunahme hatte.

Wie viele Patienten müssen behandelt werden, damit ein Behandelter einen Nutzen hat?

Es müssen 12 Patienten mit einem Beta-Interferon behandelt werden, um bei einem Patienten eine Zunahme der Beeinträchtigung während einer Therapie über zwei Jahre zu verhindern.

Unter Beta-Interferontherapie haben 24 von 100 Patienten zumindest eine Einstichreaktion, die auf das Beta-Interferon zurückzuführen ist. 21 von 100 Patienten haben therapiebedingt grippeähnliche Nebenwirkungen. Im Folgenden wird nur von den Nebenwirkungen aus den Studien zur SPMS berichtet. Es sollten aber auch die Berichte über die Nebenwirkungen bei der schubförmigen MS beachtet werden (siehe Nebenwirkungen der Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS). Leider gibt es bislang keine Studien, die die Entwicklung der Nebenwirkungen über längere Zeit darstellen. Meist wird nur das mindestens einmalige Auftreten bestimmter Nebenwirkungen angegeben. Wichtig wäre jedoch, den Wirkungen nach zwei Jahren Therapie diejenigen Nebenwirkungen gegenüberzustellen, die zu Beginn bestanden und auch nach zwei Jahren noch bestehen.

Reaktion an der Einstichstelle

Zur Veranschaulichung sind die Ergebnisse im Folgenden auf 100 Patienten bezogen dargestellt.

Beta-Interferontherapie bei sekundär-chronischer MS:

35 von 100 Patienten haben mindestens eine Einstichreaktion in zwei Jahren. Davon sind 24 direkt auf das Beta-Interferon zurückzuführen.

Weiterhin wurde in der europäischen Betaferon®-Studie und der Rebif®-Studie bei 7 von 100 Patienten von Hautnekrosen berichtet; in der Avonex®-Studie wurde keine Nekrose gemeldet.

Grippeähnliche Beschwerden

In der Behandlungsgruppe hatten 53 von 100 Patienten grippeähnliche Beschwerden. In der Kontrollgruppe waren es 32 von 100. Demnach hatten 53 - 32 = 21 von 100 Teilnehmern grippeähnliche Beschwerden, die durch die Beta-Interferon-Gabe bedingt waren.

Verstärkung der Spastik

In der europäischen Betaferon®-Studie zeigte sich bei 10% der mit Beta-Interferon behandelten Patienten eine therapiebedingte Zunahme der Spastik im Vergleich zur Kontrollgruppe. Für die Therapie mit Avonex® und Rebif® liegen entsprechende Daten nicht vor.

Verminderung der weißen Blutzellen (Leukozyten)

Nur in der Rebif®-Studie werden Veränderungen der weißen Blutzellen berichtet. 5 von 100 der mit Rebif® Behandelten und 2 von 100 Patienten der Kontrollgruppe hatten eine vorübergehende Verminderung der weißen Blutzellen (Leukopenie). In den anderen Veröffentlichungen fehlen Aussagen zu diesen Laborwerten.

Erhöhung der Leberwerte

Von Leberwertveränderungen wird nur in der Rebif®-Studie detailliert berichtet. Hier wurden bei 3 von 100 Patienten mit Placebo und bei 10 von 100 mit Rebif® Behandelten Leberwerterhöhungen berichtet.

Seltenere Nebenwirkungen

Seltene und schwere Nebenwirkungen traten in den Studien nicht auf.

Neben den bereits beschriebenen Schwächen von MS-Studien, die sich vor allem auf methodische Fragen beziehen, weisen die Studien zur Beta-Interferontherapie der SPMS zusätzliche Schwächen in der Wirksamkeit auf:

• Bezogen auf die Zunahme der Beeinträchtigung im EDSS konnte nur eine von vier Studien ein positives Ergebnis zeigen. Auch dieses Ergebnis war weniger überzeugend als bei den Studien zur SRMS.
• In der einzig erfolgreichen Studie zeigte sich darüber hinaus, dass Patienten mit SPMS durch die Zunahme der Spastik möglicherweise mehr unter Nebenwirkungen zu leiden haben als SRMS-Patienten.
• Der Effekt bei SPMS scheint davon abhängig zu sein, ob bei den Patienten noch zusätzlich aufgelagerte Schübe auftreten (Siehe auch Verlaufsformen der MS). Insofern sollten gemäß den Empfehlungen der MSTKG auch nur die Patienten, die noch Schübe haben, mit Beta-Interferonen behandelt werden.^[7]

Im Folgenden werden allgemeine Fragen zur Beta-Interferontherapie diskutiert. Die Antworten beruhen zum Großteil auf Studienergebnissen zur schubförmigen MS, sind aber wahrscheinlich auch auf die SPMS übertragbar.

Welches Interferon hilft am besten bei der SPMS?

Die unterschiedlichen Ergebnisse der Studien zur SPMS sind vermutlich auf deren uneinheitliche Auswahlkriterien der Teilnehmer zurückzuführen. Einzig Betaferon® ist zur Therapie bei SPMS zugelassen, aber nur wenn noch Schübe auftreten. Demzufolge stehen für eine vergleichende Betrachtung der Wirkung der einzelnen Beta-Interferone nicht ausreichend Daten zur Verfügung. Lediglich die europäische Betaferon®-Studie hat eine positive Wirkung bei SPMS zeigen können. Die Daten der Rebif®-Studie und der amerikanischen Betaferon®-Studie zeigen keine Wirksamkeit des Medikaments. Auch eine vierte Studie mit 371 Patienten und Behandlung mit Rebif 22μg einmal wöchentlich hat über drei Jahre keinen Nutzen gezeigt, wobei diese Dosierung vermutlich, auch zu gering war.^[8] Die Avonex®-Studie zeigt, bezogen auf den EDSS als Zielgröße, ebenfalls keinen Effekt auf die Zunahme der Beeinträchtigung. Dies bedeutet selbstverständlich nicht, dass allein Betaferon® wirksam ist. Vielmehr scheint allgemein der Effekt der Beta-Interferone bei sekundär chronischem Verlauf geringer zu sein. Die Unterschiede in den Ergebnissen der amerikanischen und der europäischen Studie beruhen möglicherweise auf den Unterschieden zwischen den untersuchten Patientengruppen. So hatten viele der Patienten der europäischen Betaferon®-Studie bei Studienbeginn noch zusätzlich „aufgelagerte Schübe“ (Siehe auch Verlaufsformen der MS), in der amerikanischen Studie hingegen nicht. Diese Schübe, die zusätzlich zu einer schleichenden Zunahme der Beeinträchtigung auftreten, werden generell als Ausdruck entzündlicher Krankheitsaktivität bewertet. Damit hängt die Wirksamkeit von Beta-Interferon bei SPMS möglicherweise von dieser noch vorhandenen entzündlichen Aktivität ab. In der Rebif®- Studie war allerdings auch bei Betrachtung von Patienten mit aufgelagerten Schüben keine Wirkung nachzuweisen. Da mittlerweile Vergleichsdaten zu den Beta-Interferon-Therapien der schubförmigen MS vorliegen, scheint allenfalls die höher dosierte Beta-Interferon-Gabe (Rebif® oder Betaferon®) bei Patienten mit SPMS angezeigt.

Wie viele Patienten müssen behandelt werden, damit ein Behandelter einen Nutzen hat?

Es müssen 12 Patienten mit einem Beta-Interferon behandelt werden, um bei einem Patienten eine Zunahme der Beeinträchtigung während einer Therapie über zwei Jahre zu verhindern.

Was passiert, wenn man kein Beta-Interferon nimmt?

Wenn keine Behandlung mit einem Beta-Interferon erfolgt, sollte eine Therapiealternative erwogen werden. Der natürliche Verlauf der Erkrankung, das heißt der Verlauf ohne Therapie, ist individuell sehr unterschiedlich und lässt sich insofern schwer vorhersagen.

Was passiert, wenn man die Beta-Interferone absetzt?

Derzeit liegen keine systematischen Untersuchungen zu dieser Frage vor.

Welche Langzeitnebenwirkungen sind bei Beta-Interferonen zu erwarten?

Systematische Untersuchungen über Langzeitnebenwirkungen der Beta-Interferone liegen bislang nicht vor. Die längsten Behandlungszeiten liegen mittlerweile bei acht bis 10 Jahren. Bislang wurde in der medizinischen Literatur über keine schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen berichtet.

Wie lange kann man und wie lange muss man Beta-Interferone nehmen?

Da Beta-Interferone weder die Erkrankung heilen noch zum Stillstand bringen, stellen sie eine Dauertherapie dar. Bei offensichtlicher Zunahme der Beeinträchtigung sowie bei deutlichen Nebenwirkungen muss ein Absetzen des Beta-Interferons oder ein Medikationswechsel überlegt werden.

Beeinflusst die Beta-Interferon-Therapie die Lebensqualität?

In der Avonex®-Studie wurden Daten zur Lebensqualität anhand der MS-Quality-of- Life Skala erhoben. Hier zeigten sich positive Effekte der Avonex®-Therapie bei 8 von 11 Parametern des verwendeten Fragebogens.

Machen Beta-Interferone depressiv?

Bei den Studien zur SPMS war keine erhöhte Rate von Depressionen bei mit Beta-Interferon behandelten Patienten zu verzeichnen (Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).

Welche Bedeutung haben die so genannten neutralisierenden Antikörper?

Beta-Interferone rufen im Körper eine Abwehrantwort in Form von Antikörpern hervor, da sie nicht identisch mit den körpereigenen Wirkstoffen sind. Diese fanden sich bei 28% der mit Betaferon® behandelten Patienten, bei 15% der mit Rebif® behandelten Patienten und bei 3% der mit Avonex® behandelten Patienten. Nur in der europäischen Betaferon®-Studie wird von einer Beeinflussung der Therapie durch die neutralisierenden Antikörper berichtet: Der Therapieeffekt in Bezug auf die Schubrate war vermindert (Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).

Wann dürfen Beta-Interferone nicht verabreicht werden?

Beta-Interferone sollen nach Angaben der Hersteller nicht eingenommen werden bei nachgewiesener allergischer Reaktion gegen einen Bestandteil der Medikamente, bei schwerer Depression und in der Schwangerschaft oder Stillzeit. Vorsicht ist angezeigt bei bestehender Epilepsie, da es durch die grippeähnlichen Symptome möglicherweise zu Fieber kommt, das dann einen Krampfanfall auslösen kann. Ferner stellen die Grippebeschwerden eine Herz-Kreislaufbelastung dar, die bei herzkranken Patienten höchste Aufmerksamkeit erfordert. Bei Kindern und Jugendlichen sind Beta-Interferone nicht zugelassen, da hierzu keine systematischen Untersuchungen vorliegen. (Eine Korrektur der Daten ist erforderlich.)

Wie können die Nebenwirkungen behandelt werden?

(Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).

Welche Wechselwirkungen gibt es mit anderen Medikamenten?

(Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).

Wie erfolgt die Durchführung der Beta-Interferon-Therapie?

(Siehe Häufig gestellte Fragen zur Beta-Interferontherapie bei schubförmiger MS).

Möglicherweise haben Patienten einen Nutzen von der kombinierten Behandlung mit Azathioprin und Interferon-ß.^[28] Die bislang vorliegenden Daten sprechen für die Verträglichkeit der Kombinationstherapie.

Eine Wirkung von Cyclophosphamid (Endoxan®) bei der SPMS konnte bislang nicht sicher nachgewiesen werden. Offen ist, ob Cyclophosphamid hilft, wenn andere MS-Therapien versagt haben. Da eine Therapie jedoch im Stufentherapiekonzept der MSTKG empfohlen wird, werden die Ergebnisse der Studien ausführlich dargestellt. Eine Metanalyse^[29] fasst die Ergebnisse der Cyclophosphmidstudien zusammen. Dabei finden sich nur aus zwei Studien^[30][31] mit 112 Patienten Daten zum Anteil der Pateinten mit Zunahme der Beeinträchtigung nach zwei Jahren. Eine definitive Schlussfolgerung zur Wirksamkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht gezogen werden.

Eine Zunahme der Beeinträchtigung im EDSS nach 24 Monaten hatten 60% (33 von 55) in der Kontrollgruppe und 58% (33 von 57) der mit Cyclophosphamid-Behandelten. Damit hatten 2 von 100 Patienten therapiebedingt eine geringere Zunahme der Beeinträchtigung. Dazu passend war der mittlere EDSS in der behandelten Gruppe schlechter.

Hier werden zum einen die Daten nach einmaliger Gabe des Cyclophosphamids^[32] aber auch die Folgen einer fortgesetzten Therapie im zweimonatigen Rhythmus^[33] dargestellt.

Übelkeit und Erbrechen

Nur in der Weiner-Studie^[33] wird bei 16 von insgesamt 127 Patienten der Dauertherapie von wiederholtem schweren Erbrechen berichtet. Ein Drittel aller Patienten litt unter Übelkeit.

Haarverlust

In der kanadischen Studie hatten alle der 112 behandelten Patienten, die mehr als 2g Cyclophosphamid bekamen, schweren Haarausfall, allerdings auch 16% (9 von 56) der mit Placebo behandelten Patienten. In der Weiner-Studie^[33] hatten alle Patienten zu Beginn der Therapie einen kompletten Haarausfall. Der weitere Verlauf wird nicht berichtet.

Zyklusstörungen

Bei 42% der Frauen unter Cyclophosphamid blieb in der kanadischen Studie^[32] die Regelblutung aus (bei 24% anhaltend) im Vergleich zu 11% unter Placebo (7% anhaltend). In der Weiner-Studie wird bei 50% der Frauen von Zyklusstörungen berichtet.

Blasenentzündungen

Aufgrund des blasenschädigenden Effektes der Abbauprodukte des Cyclophosphamids kann es zu einer blutigen Blasenentzündung kommen (der so genannten hämorraghischen Zystitis). Aus Studien in der Krebstherapie ist bekannt, dass bis zu 40% der Behandelten betroffen sein können. Die Gabe eines schützenden Medikaments (Mesna) kann die Nebenwirkung reduzieren.

Blutwertveränderungen

Bei 80% der Behandelten in der kanadischen Studie sank die Zahl der weißen Blutzellen unter den kritischen Schwellenwert von 2.000/μl. In der Weiner-Studie^[33] wird für 11% der Behandelten das gemeinsame Auftreten von Fieber und niedrigen Werten der weißen Blutzellen (weniger als 700/μl) beschrieben.

Schwere Nebenwirkungen

Als schwere Nebenwirkungen traten in derkanadischen Studie auf: zwei blutige Blasenentzündungen sowie drei Blutvergiftungen. In der Weiner-Studie kam es zu 14 Blasenentzündungen. Drei Patienten hatten blutigen Urin, ein Patient Wunden im Rachenraum, ein weiterer eine Speiseröhrenentzündung.

Setzt man eine langfristige Immuntherapie mit regelmäßigen Medikamentengaben als Standard fest, so kann letztendlich nur die Weiner-Studie^[33] zur Beurteilung herangezogen werden. Hier zeigte sich kein langfristiger Effekt auf die Beeinträchtigung. Ferner ist völlig offen, ob Cyclophosphamid wirkt, nachdem andere Therapien versagt haben.

Besteht ein erhöhtes Krebsrisiko unter Cyclophosphamid?

Aufgrund des Wirkmechanismus’ ist Cyclophosphamid als stark krebserregend einzuschätzen. Sowohl aus Tierversuchen als auch aus Untersuchungen von behandelten Patienten weiß man, dass die Substanz auch nach vielen Jahren noch Krebs auslösen kann. Insbesondere Blasenkrebs tritt gehäuft auf.

Wann darf Cyclophosphamid nicht genommen werden?

In der Schwangerschaft und in der Stillzeit. Eine Verhütung für Männer und Frauen wird für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach Absetzen des Medikaments empfohlen. Auch bei akuten Infektionen darf Cyclophosphamid nicht genommen werden.

Wie sollte Cyclophosphamid gegeben werden?

Da nahezu jede Studie eine andere Dosierung untersuchte, kann hier keine generelle Empfehlung gegeben werden. Insgesamt ist davon auszugehen, dass das Medikament je nach Dosierung alle vier bis acht Wochen als Infusion gegeben werden muss, um einen anhaltenden Effekt sicherzustellen.

Zum Methotrexat (MTX) wurde eine kleine, kontrollierte Studie mit einer Dosierung von 7,5mg pro Woche durchgeführt. Hier ließ sich nur mit einem sehr feinen Untersuchungssystem ein Effekt nachweisen. Da die Wirkung von MTX nur schwach war und ferner aufgrund der Patientenzahl möglicherweise auch zufällig, wird eine Therapie nicht generell empfohlen. Notwendig wären größere Studien mit eventuell auch höheren Dosierungen. Es wurden zwei Studien zur Therapie der SPMS mit MTX durchgeführt. Die erste, sehr kleine und methodisch eingeschränkte Studie erfolgte 1993.^[34] Zwei Jahre später wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie vorgestellt^[35] auf die sich die folgende Darstellung bezieht und die auch wesentliche Basis einer Metaanalyse^[36] ist. Eingesetzt wurde Methotrexat als 7,5mg-Tablette. Die Studie lief über zwei Jahre. 60 Patienten wurden behandelt, 18 wiesen eine PPMS auf, 42 eine SPMS.

Eine Wirkung des MTX konnte nur in Tests der Armfunktion nachgewiesen werden. Zwei verschiedene Tests wurden durchgeführt. Nur der Stecktest (Nine-Hole-Peg-Test, Glossar) zeigte einen Effekt der Therapie. Hier zeigten die mit MTX behandelten Patienten ein deutlich besseres Ergebnis. Diese Ergebnisse könnten entweder darauf beruhen, dass der EDSS (besonders im mittleren Beeinträchtigungsbereich) relevante Unterschiede „übersieht“ oder der Steck-Test misst etwas, was von fraglicher Bedeutung für die Lebensqualität der Betroffenen ist (vgl. „klinische Relevanz“). Es ist jedoch unplausibel, warum MTX nur auf das Funktionssystem „Arme“ wirken sollte. In einer Teilgruppe von Patienten wurden Kernspin-Untersuchungen durchgeführt. Hier zeigten sich keine Unterschiede bezogen auf T2-Läsionen (Glossar).

In der Goodkin-Studie^[35] fanden sich unter MTX nicht häufiger Nebenwirkungen als unter Placebo. Dies steht im Gegensatz zu Studien bei rheumatoider Arthritis.^[37] Hier werden gehäuft Nebenwirkungen berichtet. So können bei 20 –70% der Behandelten Übelkeit und Appetitlosigkeit, teilweise auch Erbrechen und Durchfall auftreten. Ebenso werden gehäuft schmerzhafte Schleimhautentzündungen berichtet. Bei bis zu 70% treten Erhöhungen der Leberwerte auf. Diese bilden sich aber meist wieder zurück. Bei 1 von 100 Patienten wurde nach einigen Behandlungsjahren eine schwere Komplikation mit einer Leberverhärtung (Leberfibrose) oder einer Lungenverhärtung (Lungenfibrose) festgestellt. Selten kann es zu einer Entzündung des Lungenstützgewebes kommen, der so genannten interstitiellen Pneumonitis. Eine Verminderung von weißen Blutzellen und Blutplättchen wird bei 5-25% der Patienten beschrieben. Bei Rheumapatienten traten darüber hinaus vermehrt Infektionen auf.

Methotrexat wird als Standardtherapie bei anderen Autoimmunerkrankungen, vor allem dem Rheuma eingesetzt. Die Dosierung von 7,5 mg wird dabei mittlerweile als zu gering angesehen (s.u.), da ein Großteil des Medikaments vor Erreichen des Blutsystems von der Leber wieder abgebaut wird. Insofern ist möglicherweise die Dosierung in den MS-Studien zu gering gewesen.

Besteht ein erhöhtes Krebsrisiko unter Methotrexat?

Gegenwärtig ist diese Frage nicht geklärt.

Wann darf Methotrexat nicht genommen werden?

In der Schwangerschaft und in der Stillzeit. Außerdem sollte keine Therapie bei Vorschädigung der Leber, der Niere oder des Knochenmarks erfolgen. Die gleichzeitige Behandlung mit einem bestimmten Antibiotikum (Cotrimoxazol) kann zu Komplikationen führen.

Wie sollte Methotrexat gegeben werden?

Die einzige untersuchte Form ist die Gabe von 7,5 mg als Tablette, einmal in der Woche. Aus den Erfahrungen der Rheumatherapie lässt sich aber vermuten, dass eine Gabe als Spritze mit bis zu 20mg einen höheren Effekt haben könnte.

Wie können Nebenwirkungen verhindert werden?

Während der Therapie sollte bei diagnostiziertem niedrigen Folsäure-Blutspiegel das Vitamin Folsäure gegeben werden. Vor Therapiebeginn sollte das Blut auf die Anzahl der verschiedenen Blutzellen, auf Leberwerte und Nierenwerte hin untersucht werden. Eine Lungenfunktionsprüfung und Ultraschalluntersuchung der Leber ist darüber hinaus bei Vorschädigungen sinnvoll.

Wiederholte Kortisonstoßtherapien drei bis viermal jährlich werden zur Therapie der chronischen MS-Formen seit einiger Zeit diskutiert. Zur SPMS liegt bislang eine Studie vor, die eine hochdosierte mit einer niedrigdosierten Gabe bei 102 Patienten über zwei Jahre verglichen hat.^[38]

Hier fand sich kein Unterschied in der Anzahl der Patienten mit Zunahme der Beeinträchtigung zwischen Placebo- und Kortisongabe.

Immunglobuline wurden in zwei großen Studien zur Therapie der SPMS^[39][40] mit insgesamt 515 Patienten untersucht. Hier fand sich kein Nutzen der Therapie bezogen auf ein Aufhalten der Beeinträchtigungszunahme. Einer von 100 Patienten hatte einen rechnerischen Nutzen, wobei dieser Wert statistisch nicht sicher war.

Die bisherige Datenlage ist nicht ausreichend, um die Wirksamkeit von Cladribin bei MS zu beurteilen. Update

Nachdem zwei kleine Studien Hinweise für eine Wirksamkeit von Cladribin bei SR, PP und SPMS ergeben hatten^[41][42] wurde eine größere Studie durchgeführt .^[43] In dieser Studie mit 159 Patienten mit PP (30%) oder SPMS (70%) waren die Unterschiede in der Beeinträchtigungszunahme zwischen zwei verschiedenen Cladribin-Dosierungen und Placebo nicht statistisch signifikant.

Eine Zunahme ihrer Beeinträchtigung hatten 33% (18 von 54) der Teilnehmer aus der Placebogruppe gegenüber 24% (8 von 34) bzw. 27% (19 von 37) aus der Cladribin-Gruppe. Im Kernspinbild zeigte sich eine deutliche Reduktion der kontrastmittelspeichernden Herde und eine geringe Reduktion der Gesamtläsionslast (Glossar). Möglicherweise hat die Studie zu wenig Teilnehmer untersucht, um einen Therapieeffekt nachzuweisen zu können.

Eine Phase-3 Studie mit einer Tablettenversion des Medikamentes findet derzeit bei SRMS statt.

Patienten unter Cladribin zeigten gegenüber Placebo-Behandelten geringfügig häufiger Infektionen der oberen Luftwege, sowie Muskelschwäche und Hautausschläge. Wie erwartet kam es zu einem Abfall der der Anzahl weißer Blutzellen (insbesondere der Lymphozyten). Bei hohen Dosierungen kann Cladribin zu Schädigungen des Nervensystems führen (in Form einer so genannten Polyneuropathie).

Cyclosporin A zeigte in einer größeren Studie zwar eine Wirksamkeit, andererseits wird dieses Ergebnis durch 44% Studienabbrecher und die hohen Nebenwirkungsraten relativiert. Damit kann Cyclosporin generell nicht zur Therapie empfohlen werden.

Bereits 1989 wurden die Ergebnisse einer kontrollierten Studie vorgestellt.^[44] Eingeschlossen waren Patienten mit SPMS mit hoher Schubaktivität oder deutlicher Zunahme der Beeinträchtigung im letzten Jahr. Bei den 80 Patienten der Studie zeigte sich über zwei Jahre Therapie keine Wirksamkeit. In einer weiteren Studie^[45] wurden 554 PPMS und SPMS-Patienten behandelt. Insgesamt hatten 44% Teilnehmer der Cyclosporingruppe und 32% Teilnehmer der Placebogruppe die Studie vorzeitig beendet, was die Auswertbarkeit der Daten grundsätzlich in Frage stellt. Die Anzahl von Patienten mit Zunahme der Beeinträchtigung war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Dennoch zeigte sich am Ende der Studie ein Unterschied von 0,3 EDSS-Punkten zu Gunsten der Therapiegruppe. Somit ist zumindest ein geringfügiger Therapieeffekt anzunehmen. Auch die Wahrscheinlichkeit, unter Einnahme von Cyclosporin rollstuhlabhängig zu werden, war verringert.

Aus beiden Studien wurden erhebliche Nebenwirkungen berichtet. Am häufigsten waren veränderte Nierenwerte (84% in der zweiten Studie) und ein erhöhter Blutdruck (50% in der ersten bzw. 59% in der zweiten Studie) zu verzeichnen.

Auch wenn keine systematischen Arbeiten ohne Therapie vorliegen, so lassen sich aus den Therapiestudien Schlußfolgreungen zeihen. Aus den Beta-Interferonstudien ergibt sich, dass ohen Therapie bei 46 von 100 Patienten über zwei Jahre die Beeinträchtigung zunimmt. Bei der Mitoxantronzulassungsstudie waren dies nur 22 von 100.

1. ↑ European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352:1491-7.
2. ↑ Goodkin, D. The North Amercian study of IFNß in SPMS. 2001. Schering Research and Development.
3. ↑ Panitch H et al; North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004; 63(10):1788-95.
4. ↑ SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Neurology 2001; 56:1496-504.
5. ↑ Cohen JA et al. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002; 59:679-87.
6. ↑ ^{6,0 6,1} Kappos L et al. Final analysis of the European multicenter trial on IFNbeta-1b in secondary-progressive MS. Neurology 2001; 57:1969-75.
7. ↑ MS Therapie Konsensus Gruppe. Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose: 1. Ergänzung: Dezember 2000. Nervenarzt 2001; 72:150-7.
8. ↑ Andersen O et al. Multicentre, randomised, double blind, placebo controlled, phase III study of weekly, low dose, subcutaneous interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(5):706-10.
9. ↑ Millefiorini E et al. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997; 244:153-9.
10. ↑ Edan G et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997;62:112-8.
11. ↑ ^{11,0 11,1} Hartung HP et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018-25.
12. ↑ van de Wyngaert FA et al. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurologica Belgica 2001; 101(4):210–6.
13. ↑ Martinelli Boneschi G et al.Mitoxantrone for multiple sclerosis. [Systematic Review] Cochrane Multiple Sclerosis Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 2, 2008.
14. ↑ Ghalie RG et al. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13.
15. ↑ Chaplain G et al. Increased risk of acute leukemia after adjuvant chemotherapy for breast cancer: a population-based study. J Clin Oncol 2000;18:2836-42.
16. ↑ Ghalie RG et al. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5.
17. ↑ British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1988; 2:179-83.
18. ↑ Milanese C et al. Double blind controlled randomized study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis. Preliminary results. Ital J Neurol Sci 1988; 9:53-7.
19. ↑ ^{19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5} Ellison GW et al. A placebo-controlled, randomized, double-masked, variable dosage, clinical trial of azathioprine with and without methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1989; 39:1018-26.
20. ↑ ^{20,0 20,1} Ghezzi A. Clinical controlled randomised trial of azathioprine in multiple sclerosis. In: Gonsette RE, Delmotte. Recent advantages in multiple sclerosis. Amsterdam: Elsevier, 1989.
21. ↑ Mertin J et al. Double-blind controlled trial of immunosuppression in the treatment of multiple sclerosis: final report. Lancet 1982; 2:351-4.
22. ↑ Cassetta I et al. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007 CD003982.
23. ↑ Palace J et al. New treatments and azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1997;350:261.
24. ↑ ^{24,0 24,1 24,2} British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1988 2:179-83.
25. ↑ Amato MP et al. Long- term safety of azathioprine therapy in multiple sclerosis. Neurology 1993;43:831-3.
26. ↑ Confavreux C et al. Risk of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis: a case-control study. Neurology 1996;46:1607-12.
27. ↑ Polifka JE et al. Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology 2002;65:240-61.
28. ↑ Fernandez O et al. Combination therapy with interferon beta-1b and azathioprine in secondary progressive multiple sclerosis. A two-year pilot study. J Neurol 2002;249:1058-62.
29. ↑ La Mantia B et al. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. [Systematic Review] Cochrane Multiple Sclerosis Group Cochrane Database of Systematic Reviews 2, 2008.
30. ↑ Likosky WH et al. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis: the Kaiser study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991 54:1055-60.
31. ↑ The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991 337:441-6.
32. ↑ ^{32,0 32,1} The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991; 337:441-6.
33. ↑ ^{33,0 33,1 33,2 33,3 33,4} Weiner HL et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology 1993; 43:910-8.
34. ↑ Currier RD et al. Low dose oral methotrexate treatment of multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1217-8.
35. ↑ ^{35,0 35,1} Goodkin DE et al. Low-dose (7.5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1995;37:30-40.
36. ↑ Gray O et al. Methotrexate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2004 CD003208.
37. ↑ Beyeler C Methotrexatbehandlung der rheumatoiden Arthritis. Schweiz Med Wochenschr 1996; 126:703-12.
38. ↑ Goodkin DE et al. A phase II study of i.v. methylprednisolone in secondary-progressive multiple sclerosis. Neurology 1998; 51:239-45.
39. ↑ Hommes OR et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:1149-56.
40. ↑ Pohlau D et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Mult Scler 2007; 13:1107-17.
41. ↑ Sipe JC et al.Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1994; 344:9-13.
42. ↑ Romine JS et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of cladribine in relapsing-remitting multiple sclerosis. Proc Assoc Am Physicians 1999; 111:35-44.
43. ↑ Rice GP et al. Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Cladribine MRI Study Group. Neurology 2000; 54:1145-55.
44. ↑ Rudge P et al. Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52:559-65.
45. ↑ The MS Study group. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, doubleblinded, placebo-controlled clinical trial. The Multiple Sclerosis Study Group Ann Neurol 1990; 27:591-605.