Depressive Episoden kommen bei Multiple-Sklerose-Erkrankten deutlich häufiger vor als im Bevölkerungsdurchschnitt. Es finden sich Hinweise darauf, dass eine Depression nicht nur Folge der psychosozialen Belastungen durch eine schwere Erkrankung ist, sondern auch ein eigenständiges neurologisches MS-Symptom sein kann. Da aber die beiden Depressionsformen grundsätzlich gleich behandelt werden, hat die Unterscheidung im Einzelfall keine Konsequenz.

Gekennzeichnet wird eine Depression vor allem durch ein deutlich vermindertes Interesse oder Freudlosigkeit bei nahezu allen Aktivitäten und ein Gefühl des Bedrücktseins bis hin zu Schuld- bzw. Minderwertigkeitsgefühle und Todessehnsucht sowie Selbstmordgedanken.

Zusätzlich kann eine Depression auch als Nebenwirkung der Immuntherapie mit Beta-Interferonen auftreten. In diesem Fall kann die Depression durch das Absetzen des Medikamentes überwunden werden.