In der Goodkin-Studie^[35] fanden sich unter MTX nicht häufiger Nebenwirkungen als unter Placebo. Dies steht im Gegensatz zu Studien bei rheumatoider Arthritis.^[37] Hier werden gehäuft Nebenwirkungen berichtet. So können bei 20 –70% der Behandelten Übelkeit und Appetitlosigkeit, teilweise auch Erbrechen und Durchfall auftreten. Ebenso werden gehäuft schmerzhafte Schleimhautentzündungen berichtet. Bei bis zu 70% treten Erhöhungen der Leberwerte auf. Diese bilden sich aber meist wieder zurück. Bei 1 von 100 Patienten wurde nach einigen Behandlungsjahren eine schwere Komplikation mit einer Leberverhärtung (Leberfibrose) oder einer Lungenverhärtung (Lungenfibrose) festgestellt. Selten kann es zu einer Entzündung des Lungenstützgewebes kommen, der so genannten interstitiellen Pneumonitis. Eine Verminderung von weißen Blutzellen und Blutplättchen wird bei 5-25% der Patienten beschrieben. Bei Rheumapatienten traten darüber hinaus vermehrt Infektionen auf.