Mitoxantron ist zur Therapie der hochaktiven schubförmigen MS sowie der sekundär chronischen MS als Reservemedikament zugelassen. Das bedeutet, dass es eingesetzt werden darf, wenn eine Therapie mit anderen MS-Medikamenten nicht möglich ist oder bisher eine Stabilisierung mit Mitoxantron erreicht wurde.
Die Gabe erfolgt als Infusion über die Vene (intravenös) alle 3 Monate mit 12 mg oder monatlich mit 5 mg je Quadratmeter Körperoberfläche.

Wirkungen & Nebenwirkungen im grafischen Ãœberblick

Schubfreie Patienten






Patienten ohne Zunahme der Behinderung







Nebenwirkungen

Hier wird die Anzahl der Patienten mit Schüben beschrieben. Um Studienergebnisse mit unterschiedlichen Teilnehmerzahlen besser vergleichen zu können, werden die Ergebnisse bezogen auf 100 Patienten dargestellt:

Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl von Patienten mit Schüben unter Mitoxantron (40) von denen mit Schüben unter Placebo (69) abzieht. Hier profitieren 69 – 40, also 29 von 100 Patienten von der Therapie.

-      29 von 100 Patienten haben einen Nutzen von der Therapie.
-      40 von 100 Patienten profitieren nicht von der Therapie, da sie trotz der Einnahme von Mitoxantron einen Schub hatten.
-      31 von 100 Patienten profitieren nicht, da sie auch ohne Mitoxantron schubfrei geblieben sind.

2. Wirkung auf die Anzahl der Schübe pro Jahr

Die jährliche Schubrate zeigt, wie viele Schübe durchschnittlich pro Jahr pro Patient auftraten. Sie lag in der Placebo-Gruppe bei 0,75 Schüben gegenüber 0,24 in der Mitoxantron-Gruppe. Etwas verständlicher ausgedrückt: Die Patienten in der Placebogruppe haben im Durchschnitt alle 16 Monate einen Schub, die Patienten in der Mitoxantron-Gruppe nur alle 4 Jahre.
Das Auftreten von Schüben wurde allerdings von nicht verblindeten Ã„rzten dokumentiert. Das Ergebnis der Studie ist somit möglicherweise beeinflusst.

Aus den Daten von zwei Studien ließ sich in der Metaanalyseauch die mittlere Schubzahl errechnen. Diese lag im Mittel nach zwei Jahren um 0,85 Schübe niedriger als in der Placebo-Gruppe.


3. Wirkung auf die Zunahme der Behinderung

Die Zunahme der Behinderung in zwei Jahren wurde in den unten beschriebenen Zulassungsstudien mithilfe des EDSS gemessen. Die Grafik am Kapitelanfang zeigt, wie viele Patienten nach einer zweijährigen Therapie mit Mitoxantron bzw. zweijähriger Einnahme von Placebos keine Zunahme der Behinderung hatten. Dargestellt sind wieder der absolute Nutzen (absolute Risikoreduktion) und der relative Nutzen.

Im Glossar finden Sie Angaben zum Nutzen von Medikamenten bei anderen Erkrankungen. So bekommen Sie einen Eindruck davon, wie groß die Therapieeffekte bei MS im Vergleich zu denen bei anderen Krankheiten sind.

Im Folgenden wird die Entwicklung der Behinderung in zwei Jahren beschrieben, jeweils bezogen auf 100 Patienten:

-      10 von 100 Patienten haben trotz der Mitoxantron-Therapie eine Zunahme der Behinderung
-      75 von 100 Patienten profitieren nicht von der Therapie, sie haben unabhängig von der Therapie keine Zunahme der Behinderung
-      15 von 100 Patienten haben durch die Einnahme von Mitoxantron keine Zunahme der Behinderung

Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl von Patienten mit einer Behinderungszunahme unter Mitoxantron (10) von denen mit Placebo (25) abzieht. Hier profitieren 25 - 10, also 15 von 100 Patienten von der Therapie.


4. Wirkung auf die MRT/das Kernspin in zwei Jahren

In der MRT treten Kontrastmittelanreicherungen und sogenannte T2-Herde auf, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.

Kleinere Untersuchungen konnten einen Effekt auf die Anzahl kontrastmittelspeichernder Herde und das Gesamtvolumen der Herde zeigen. Allerdings wurden die Studien nur an insgesamt 62 Patienten durchgeführt, weshalb sie nicht genügend Aussagekraft haben. 



Zulassungsstudien

 Insgesamt wurden 4 randomisierte Studien mit 270 Patienten mit Mitoxantron bei MS durchgeführt. Die Studien sind schwer vergleichbar und unterscheiden sich in der Verabreichungsweise des Mitoxantrons, in den Eigenschaften der Studienteilnehmer sowie zusätzlichen Kortison-Therapien. Nur in einer Studie (MIMS = Mitoxantron in MS^[80]) wurden Patienten mit deutlicher Zunahme der Behinderung (mit oder ohne aufgelagerte Schübe) behandelt. Die MIMS-Studie ist mit insgesamt 188 behandelten Patienten die größte Studie zur Mitoxantron-Therapie und diente als Basis für die Zulassung des Medikaments in Deutschland. Allerdings sind hier zu 50% Patienten behandelt worden, die Schübe hatten. Die Studiendauer betrug zwei Jahre. Dargestellt werden die Effekte für die Therapiegruppe mit der höheren Dosierung (12 mg/m² Körperoberfläche) des Mitoxantron

Bei wie vielen Patienten traten Nebenwirkungen auf?

Laut dem Cochrane Review ("Mitoxantrone for Multiple Sclerosis"^[83]) traten unter Mitoxantron häufiger Nebenwirkungen auf als unter Placebo. Genaue Zahlenangaben diesbezüglich fehlen allerdings. 

In Einzelfällen kann es zur Blauverfärbung im Bereich der Augen und Fingernägel kommen. Zudem treten gelegentlich Verhärtungen der Blutgefäße auf, in die das Medikament gegeben wird. Sollte das Medikament versehentlich nicht ins Gefäß, sondern ins Gewebe gelangen, kann es zum Absterben von Gewebe kommen.

Verminderung der weißen Blutzellen (Leukozyten)
Bei 17% der mit 12 mg Mitoxantron behandelten Patienten kam es zu einer Verminderung der weißen Blutzellen, in der Kontrollgruppe gab es keine derartige Blutbild-Veränderung. Die Veränderungen der Leukozytenwerte bedürfen aber in der Regel keiner besonderen Therapiemaßnahme.

Anämie 
Bei einer Anämie, im Deutschen auch als "Blutarmut" bezeichnet, ist der Hämoglobin-Gehalt im Blut zu niedrig. Das bedeutet, dass nicht genügend roter Blutfarbstoff vorhanden ist. Durch Mitoxantron kam es bei 10 von 100 Patienten zu einer Anämie. 

Erhöhung des Leberwerts Gamma-GT
Bei 17% der mit 12mg behandelten Patienten kam es zu einer Erhöhung von Leberwerten gegenüber 8% in der Kontrollgruppe. Auch diese Veränderungen erfordern keine besondere Therapiemaßnahme.

Herzschädigung
In insgesamt drei Studienjahren kam es unter Mitoxantron zu keiner statistisch nachweisbaren Auffälligkeit der Herzfunktion. Gemessen wird hierbei die Flüssigkeitsmenge, die mit einem Herzschlag aus der linken Herzkammer gepumpt wird. Bei 3 von 5 Patienten mit Herzfunktionsstörungen im Ultraschall wurde das Medikament abgesetzt. Kein Patient entwickelte Herzbeschwerden. Eine Verminderung der Auswurfmenge um mehr als 50% wurde dabei als Bezugsgrösse gewählt. Fühlbare Beschwerden traten jedoch nicht auf.

Langzeitnebenwirkungen Herzschädigung
Unter Mitoxantron kann eine so genannte Kardiomyopathie entstehen, das heißt eine zunehmende Schwäche des Herzmuskels. Aus Studiendaten der Krebstherapie weiß man, dass ab einer Gesamtdosis von ca. 140 mg/m2 (= 12mg – alle drei Monate – über einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren) das Risiko deutlich steigt. Treten ersteinmal Beschwerden auf, so sind sie vermutlich auch nicht wieder rückläufig. In einer Metaanalyse der Mitoxantron-Studien wurden Daten von 1.378 Patienten über zwei Jahre Therapie ausgewertet. Von diesen Patienten starben zwei an einer Herzschwäche. Von 779 Patienten, die mit Ultraschall untersucht wurden, entwickelten 17 Patienten eine Minderung der Herzfunktion von mehr als 50%. Wenn die Gesamtdosis über 100 mg/m2 lag, trat diese Verminderung eher auf. Eine bislang nur als Vortrag vorgestellte Studie mit 802 Patienten zeigte, dass von 12 Patienten, die eine Verminderung der Herzleistung im Ultraschall zeigten, die Werte bei dreien auch nach Absetzen des Medikaments auffällig blieben.

Einzelfallberichte deuten darauf hin, dass auch einzelne Patienten bei Dosierungen unter 100 mg/m2 Verminderungen der Herzleistung erfahren. Andererseits behandeln einzelne MS-Zentren auch mit deutlich höheren Dosierungen. Vermutlich spielt die individuelle Empfindlichkeit eine entscheidende Rolle. Insgesamt gibt es sehr wenige Langzeitdaten, die die Herzschädigung von Mitoxantron angemessen beurteilen lassen. Als Konsequenz daraus ist eine Therapie nur über ca. drei Jahre relativ „herzsicher“ durchführbar.

Krebsrisiko
Obwohl Mitoxantron zur Krebstherapie eingesetzt wird, erhöht Mitoxantron selbst das Risiko, eine Krebserkrankung – vor allem Blutkrebs – zu erleiden. Das Risiko, durch eine Mitoxantron-Therapie eine weitere Krebserkrankung zu erleiden, ist gegenüber anderen Krebstherapien vierfach erhöht, wie man aus Studien mit Krebspatienten festgestellt hat. In einer Metaanalyse aller Mitoxantron-Studien zur MS mit insgesamt 1378 Patientenwurde ein Patient mit einer vermutlich therapiebedingten Blutkrebserkrankung beschrieben. Aus einer Erkrankung lässt sich keine Häufigkeit berechnen. Mittlerweile gibt es weltweit mehrere Einzelfallberichte, zum Teil auch nach kürzeren Therapiezeiten. Ohne längere Beobachtungszeiten und größere Patientengruppen ist das Ausmaß des Risikos jedoch nicht generell zu beurteilen. Bei Vorbehandlung oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie kann das Krebsrisiko unter Mitoxantron noch deutlicher erhöht sein.

Verhinderung und Behandlung von Nebenwirkungen
Zur Verhinderung der Übelkeit kann vor und nach Gabe von Mitoxantron ein Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen gegeben werden (z.B. Metoclopramid). Diese Zusatzbehandlung kann evtl. über einige Tage fortgesetzt werden.

Das Medikament wird in mindestens 50 ml Flüssigkeit (Kochsalz- oder Zuckerlösung) gelöst und entweder als Spritze oder Kurzinfusion verabreicht. Die Dauer der Medikamentengabe sollte mindestens fünf Minuten betragen.

• Fingolimod und Teriflunomid mindestens 4 Wochen.
• Natalizumab mindestens 6-8 Wochen.
• Azathioprin, Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Methotrexat und Mitoxantron mindestens 2-3 Monate.
• Cladribin mindestens 6 Monate.
• Alemtuzumab, Ocrelizumab und Rituximab mindestens 6-12 Monate.

Bei der vorherigen Verwendung von Interferonen oder Glatirameracetat müssen, solange sich etwaige Blutbildveränderungen normalisiert haben, keine Sicherheitsabstände eingehalten werden. 

Worauf ist bei Therapiebeginn zu achten?
Da Mitoxantron während einer Schwangerschaft nicht verabreicht werden darf, muss vor dem Therapiebeginn sowie vor jeder neuen Infusion ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Nur bei Vorliegen eines negativen Ergebnisses darf Mitoxantron gegeben werden. Während der Therapie ist auf eine wirksame Empfängnisverhütung zu achten.

Zudem muss vor dem Beginn einer Mitoxantron-Therapie eine kardiologische Untersuchung durchgeführt werden, die sich aus einem Herz-Ultraschall (Echokardiografie) sowie einem Elektrokardiogramm (EKG) zusammensetzt. 

Was muss während der Therapie kontrolliert werden?
Generell sollte das Blutbild (v.a. weiße Blutkörperchen, Thrombozyten und Leberwerte) eine Woche vor Therapiebeginn und in den zwei Wochen nach Therapie jeweils mindestens einmal kontrolliert werden. Ist der Leukozytenwert geringer als 3.500/μl, sollte die Dosis auf 9 mg/m² reduziert werden. Liegt der Wert unter 3.000/μl, sollte die Dosis auf 6 mg/m² reduziert werden.

Bei Werten unter 2.000/μl sollte keine Therapie erfolgen. Auch bei einem Abfallen der Blutplättchen unter 75.000/μl sollte eine entsprechende Reduktion, bei Werten unter 50.000 ein Aussetzen erfolgen. Zumindest ab einer Gesamtdosis von 100 mg/m² sollte vor jeder weiteren Gabe eine Ultraschalluntersuchung des Herzens erfolgen. Sollte das Mitoxantron nicht in die Vene, sondern versehentlich ins umliegende Gewebe gelangen, besteht das Risiko einer Entzündung, eventuell auch einer Nekrose.

Eine weitere Möglichkeit ist auch, (noch) keine Immuntherapie durchzuführen. Ohne Therapie folgt die MS dem natürlichen Verlauf. Wie dieser zumindest kurzfristig aussieht, kann man aus den Daten der Placebo-Gruppe in der Zulassungsstudie abschätzen: Ãœber zwei Jahre blieben in der Placebo-Gruppe 31 von 100 Patienten schubfrei und 75 von 100 ohne Zunahme der Behinderung.

Wie lange wird behandelt?
Da Mitoxantron die Erkrankung weder heilen noch zum Stillstand bringen kann, stellt es eine Dauertherapie dar. Allerdings kann die Therapie (je nach Dosierung) wegen des steigenden Risikos von Nebenwirkungen nur über ca. drei Jahre mit 12 mg/m² im Drei-Monatsrhythmus durchgeführt werden. Bei einer Stabilisierung der Erkrankung kann überlegt werden, ob man im Verlauf der Therapie die Dosis reduziert. In der MIMS-Studie^[80] ( = Mitoxantrone in MS) hatte auch dieses Vorgehen noch einen Therapieeffekt. So kann die Therapie eventuell auf drei bis vier Jahre verlängert werden.

Was passiert, wenn man Mitoxantron absetzt?
Systematische Untersuchungen fehlen hier.

Welchen Einfluss hat die Mitoxantron-Therapie auf die Lebensqualität?
Die Gabe des Medikaments alle drei Monate stellt einen Vorteil gegenüber täglichen oder mehrmals wöchentlichen Therapien dar. Die Verträglichkeit des Mitoxantrons ist relativ gut. Die wenigen Daten zur Lebensqualität aus der MIMS-Studie sprechen für eine Wirkung der Behandlung. Allerdings müssen hier zusätzlich die Langzeitnebenwirkungen bedacht werden, zu denen neben Herzschädigung und Krebsrisiko auch die Veränderung der Blutgefäße mit möglicherweise schmerzhaften Vernarbungen zählen.